189102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8,9,10-tetrahidro- tieno [3,2-e] pirido [4,3-b] indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 102 2 A találmány tárgya eljárás új halogénezett 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen a központi idegrendszert befolyásoló készítmények előállítására. Néhány 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol és központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk, különösen antidepresszáns hatásuk szerepel a 12 347 számú európai szabadalmi leírásban. A vegyületek hatása azonban nem mindig kielégítő. Azt találtuk, hogy az új, (I) általános képle tű halogénezett 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése halogénatom - valamint savaddíciós sóik igen jó központi idegrendszerre gyakorolt, különösen antidepresszáns hatással rendelkeznek. Meglepő módon az új (I) általános képletű szubsztituált 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol-származékok szélesebb spektrumban hatnak a központi idegrendszerre, különösen gyógyászatilag jobban hasznosítható in vivo hatást mutatnak, mint a technika állásából ismert és a 12 347 számú európai szabadalmi leírásban leírt vegyületek. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek tehát a gyógyszerállományt gazdagítják. Az (I) általános képletű 7,8,9,10-tetrahidrotieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol-származékok közül előnyösek azok, amelyeknél R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom és fluor- vagy klóratom. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű hidrazin-származékot - ahol R2 és R3 jelentése a fenti -, és egy (III) általános képletű píperidont - ahol R1 jelentése a fenti - adott esetben sóik formájában reagáltatunk, szervetlen vagy szerves oldószerben, 20-250 °C közötti hőmérsékleten, kondenzálószer jelenlétében és egy így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk. Az új (I) általános képletű vegyületek meglepő módon előnyösebben hatnak és jobban hatnak a központi idegrendszerre. Megemlíthető antidepresszánsként történő alkalmazásuk. Az új vegyületek előnye, hogy az R2 és R3-mal jelzett szubsztitúciós helyeken hidroxilezéssel nem metabolizálhatók. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izo-butil-, vagy terc-butil csoport és R3 halogénként fluoratomot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése metil- vagy etil-csoport, R3 jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogénatom. (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges (II) általános képletű kiindulási anyagok is újak. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a (II) általános képletű hidrazin-vegyületekből és a (III) általános képletű piperidonokból az 1. reakcióvázlat szerint történik. A komponensek aktivitása szerint az eljárást két különböző változat szerint állíthatjuk elő: A. változat Ha a (II) és (III) általános képletű reagensek savra nem érzékenyek, akkor ezek sóit, előnyösen hidrokloridjait reagáltatjuk megfelelő hígítószerben. B. változat Ha a (II) és (III) általános képletű reagenseket bázis formájában reagáltatjuk, vagy a vegyületek savérzékenyek, akkor előnyösen magasabb hőmérsékleten dolgozunk, magas forrású oldószerek jelenlétében vagy oldószer nélkül. Mindkét változatnál előnyös, hogyha a reakciót inert gáz atmoszférában, nitrogén- vagy argonáramban hajtjuk végre. Az A. változatnál oldószerként valamennyi oldószer megfelelő, amelyek a Fischer-Indol-féle szintézisnél szokásosak (lásd E. Enders, Houben- Weyl, Band 10/2, 546-586. oldal, 1967; A. Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Indole, I. rész, 232-370. oldal, 1972.) Példaképpen megemlíthetők a víz, metanol, etanol, propil-, izopropil-alkohol, benzol, toluol, xilol, dioxán, ecetsav, propionsav, polifoszforsav-etilészter vagy a magas forráspont szénhidrogének. Kondenzálószerként az indolgyűrűzárásnál szokásos katalizátorok használatosak. Példaképpen megemlíthető a cinkklorid, bórtrifluorid, bórtrifluoridéterát, sósavgáz, sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav, polifoszforsavetilészter, hangyasav, trifluorecetsav, savanyú ioncserélők, például Amberlit, vagy a jégecet és sósav elegye. A reakció hőmérséklete tág határokon belül változhat, 40-150, előnyösen 60-120 °C között dolgozunk. A reakció időtartama fél órától 20 óráig terjed a reakció hőmérsékletétől függően. A reakciót rendszerint atmoszferikus nyomáson végezzük. Az A. eljárásnál előnyösen 1 mól (II) általános képletű hidrazinvegyületre a (III) általános képletű piperidont 0,1-0,5 mól feleslegben használjuk. Célszerű módon a reakciót inert gázban is végezhetjük például nitrogénben vagy argonban. A (III) általános képletű ketont bizonyos esetekben a megfelelő ketál, például etilénketál vagy propilénketál formájában reagáltathatjuk. A feldolgozás célszerűen a reakcióelegy bepárlásával a koncentrátum megfelelő inert szerves oldószerben történő felvételével és például meglúgosítással, például nátriumhidroxiddal vagy ammóniával, és tisztítással, adott esetben kovasavgélen vagy alumíniumoxidon, vagy más megfelelő adszorbensen történő kromatografálással történik. A B. eljárást előnyösen 150-220 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyös lehet inert gázatmoszféra alkalmazása. Oldószerként ennél a változatnál példaképpen a következőket nevezzük meg: tetralin, diklórbenzol, acetamid, etilénglikol, dietifénglikol, glicerin, N-metil-pirrolidon, etilénglikolt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
