189090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidropiridoindol származékok előállítására
1 189 090 2 zés hőmérséklete és a nyomás nem kritikus, a reakciót általában 10-90 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen 20—50 °C-on hajtjuk végre 1,33 és 133 bar közötti nyomástartományban. Előnyösen 2,6-4 bar nyomáson dolgozhatunk. Az ezekhez a szintézisekhez szükséges -kiindulási anyagok általában a fenti a) eljárásnál megadott módszerrel állíthatók elő oly módon, hogy R2(CH2)R2 helyett egy telítetlen vegyületet alkalmazunk. A hidríd redukciókat [c) eljárás] előnyösen fölös mennyiségű lítium-alumíniumhidriddel (1 amid funkcióhoz 2 egyenértéknyire van szükség) végezzük éter oldószerben (pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban) a 0—50 °C hőmérséklettartományban. Egy másik megoldás szerint az ilyen amidokat diboránnal vagy slumínium-hidriddel redukáljuk azonos típusú oldószerben vagy trietil-oxónium-fluoroboráttal reagáltatjuk ezeket (pl. metilén-kloridban 20-30 °C-on), majd nátrium-bórhidriddel redukáljuk a terméket egy rövid szénláncú alkoholban, pl. etanolban (0-25 °C-on). A származékok gyógyászatilag elfogadható sói oly módon állíthatók elő, hogy a vegyületcket kb. 1 mólegyenértéknyi vagy kb. 2 mólegyenértéknyi szerves vagy ásványi savval reagáltatjuk vizes vagy nemvizes oldatban. Mivel a találmány szerinti vegyületek általában kettős bázisok, így mono- vagy bisz-sók képezhetők, a sav mólegyenértékeinek számától függően. Azok a vegyületek, amelyek hármas bázisok, természetesen trisz-sókat képezhetnek; ebben az esetben három mólegyenértéknyi savat használhatunk. Megfelelő sóképző savak pl. a következők: sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, foszforsav, metánszuifonsav, p-toluol-szulfonsav, tejsav, eitromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav és gtukonsav, A só az oldószer vákuumban való eltávolításával vagy megfelelő esetben kicsapással különíthető el. A származékok neuroleptíkus szerekként alkalmazhatók mentális zavarok és betegségek kezelésében, amilyen pl. a skizofrénia, a pszichotikus és neurotikus állapotok. Az ilyen kezelést igénylő tünetek közé tartozik a szorongás, agresszivitás, izgatottság, depresszió, hallucináció, feszültség és az érzelmi vagy társadalmi visszahúzódás. A származékok általában' major trankvilláns aktivitást fejtenek ki, de kevesebb mellékhatást mutatnak, mint a jelenleg alkalmazott gyógyszerek. A származékok többféle gyógyszerkészítmény alakjában készíthetők ki, amelyek a származékot önmagában vagy gyógyászati vivőanyagokkal - pl. közömbös szilárd hígítókkal, vizes oldatokkal vagy különböző nemtoxikus szerves oldószerekkel — együtt tartalmazzák megfelelő adagolási formában, pl. zselatin kapszula, tabletta, por, pasztilla, szirup, injektálható oldat stb. alakjában. A vivőanyagok közé tartozik pl. a víz, etanol, zselatinok, laktóz, keményítők, növényi olajok, ásványolaj-gél, gumik, glikolok, talkum, benzoilalkoholoíc és más ismert gyógyszervivő anyagok. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további anyagokat - pl. tartósítókat, nedvesítőket, stabilizálószereket, kenőanyagokat, abszorbeáló anyagokat, puffereket és izotóniás hatású anyagokat — tartalmazhatnak. A származékokat a kezelésre szoruló betegeknek különböző hagyományos beviteli módokon adagolhatjuk be, pl. orálisan, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Általában kezdetben kis dózisokat viszünk be és fokozatosan növeljük a dózist, amíg elérjük az optimális szintet. Mint bármely gyógyszer esetében azonban, a konkrét dózis, a készítmény és a beviteli mód változik a konkrét beteg korával, súlyával és reakciójával és függ a beteget ellátó orvos megítélésétől. A kezelés szokásos menete esetében kb. 0,1 — 100 mg/nap tartományba eső dózis hatékony kezelést biztosít a betegnek. Ha a származék nyújtott hatású, a dózis ritkábban adagolható, pl. másnaponként, vagy 1 vagy 2 adagban hetenként. A származékok írankvillizáló hatása a jólismert standard eljárás (az amfematin által kiváltott tünetek antagonizálása patkányban) segítségével határozható meg. Ez a módszer olyan eredményeket szolgáltat, amelyek kiváló egyezésben állnak az emberben megfigyelhető hatékonysággal; leírása a következő helyeken található meg: A. Weissman és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Then 151., 339. old. (1966); Quinton és munkatársai, Nature 200., 178. old. (1963) és különösen Harbert és munkatársai, Molecular Pharmacology 17., 38-41. old (1980). Részletesebben: a neuroleptíkus hatások in vivo az amfetamin beidegzés blokkolása révén határozhatók meg. A patkányokat külön-külön helyezzük el műanyag hordozókban, majd rövid akklimatizálódás! periódus után a patkányokat ötös csoportokban intraperitoneálisan kezeljük a kipróbálandó vegyülettel, egymástól 0,5 log egységekkel eltérő dózisokban (azaz: 1, 3, 2, 10, 32, ... mg/kg). Ezután 1, 5 és 24 órával 5 mg/kg i. p, amfetamin-szulfáttal (d izomer) kezeljük a patkányokat. Mindegyik amfetamin-adag után értékeljük mindegyik patkány legjellemzőbb mozgástüneteit a ketrecben, egy 6 pontos skála alapján [(Weissman és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Then 151, .339-352. old. (1966)]. Ezek az értékek növekvő gyógyszerhatásszínteket képviselnek [(Quinton és Haíliwell, Nature, 200, 178-179. old. (1963)1, és az értékelés választott időpontja egybeesik az amfetam in-hatás csúcspontjával [(Weissman, Psychopharmacologia 12, 142-157. old. (1968)]. Az eredményeket két csoportba osztjuk (I. Weissmant és a többi idézett helyet) és a számszerű adatok alapján meghatározzuk a közelítő EDS0 értékeket. A dózisokat a hidrokloridokra vonatkoztatva fejezzük ki. Mint az 1. táblázat adatai mutatják, ez a módszer azt jelzi, hogy a találmány szerinti vegyületek a standard kísérleti gyógyszerhez, a klórpromazinhoz viszonyítva kiváló trankvillizáló hatással rendelkeznek. A származékok „belső” trankvillizáló ncurolcpíikus aktivitását úgy határozzuk meg, hogy a 3H-spiroperidolnak a dopamin receptorhoz való kötődését használjuk fel Leysen és munkatársai módszere szerint [(Biochem. Pharmacol. 27., 307. old. (1978)], amely Búrt és munkatársai [(Mol. Pharmacol. 12., 800-812. old. (1976)] módszerének módosított változata. 5 10 15 20 25 30 35 49 45 50 55 60 65 4
