189012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3-etil-2,6-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2 a] pirimidin-4-on enantiomerek előállítására
1 189 012 2 Az (I) képletü vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóit mint előnyös hatású bronchodilatátorokat alkalmazhatjuk. Az (I) képletü vegyületek toxicitása csekély, orális adagolásnál patkányon és egéren az LDS0 érték 500 mg/kg dózis felett van. Az (I) képletü vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A készítményeket orális, vagy parenterális adagolásra alkalmas vagy belélegeztetés útján beadható formában készíthetjük ki például tabletta, drazsé, kapszula, szopoglató cukorka, porkeverék, aeroszol spray, vizes szuszpenzió vagy oldat, vagy injiciálható oldat vagy szirup alakjában. A készítmények megfelelő szilárd hígító- vagy hordozóanyagokat, steril vizes oldószert vagy nem-toxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra használatos édesítő- vagy ízesítőanyagokat adhatunk. Az orális adagolása alkalmas tabletták hordozóanyagaként például laktózt, nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt, alginsavat) síkosító anyagokat (például talkumot, nátriumlaurilszulfátot, magnéziumsztearátot) tartalmazhatnak. A kapszulák hordozóanyaga laktóz és polietilénglikol lehet. A vizes szuszpenziók emulgeáló vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak. A szerves oldószeres szuszpenzió hígítószere etanol, glicerin, kloroform stb. lehet. A parenterális adagolásra és beléiegeztetésre szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (például mogyoróolaj, szezámolaj, polipropilénglikol vagy víz) képezett oldatai vagy szuszpenziói. Az injekciós készítményeket intramuszkuiárisan vagy intavénásan vagy szubkutáns adhatjuk be. Az injekciós oldatokat előnyösen vizes közegben készíthetjük, a pH-t megfelelő értékre állítjuk be. Az oldatok szükség esetén izotóniás só- vagy glükóz-oldatban készíthetők. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0,005 - 90 % lehet. A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, súlyától, a kikészítési formájától és az adott hatóanyag aktivitásától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0,05- 15 mg/ kg, míg belélegeztetés vagy intravénás adagolás mellett általában 0,001 — 5 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. La. példa 20,6 g (0,1 mól) racém 3 - etil - 2,6 - dimetil -6,7,8,9 - tetrahidro - 4H - pirido[l,2-a]pirimidin - 4 - ont 50 ml metanolban oldunk és 30 ml metanolban oldott 9,5 g (0,025 mól) (-)-dibenzoil-dborkősavat adunk hozzá. A kapott oldatot beoltjuk tiszta diasztereomer sóval, egy éjjel állni hagyjuk, szűrjük, kétszer 3 ml metanollal mossuk (anyalúg I). A kapott diasztereomer só súlya: 12,7 g (45,1 %), Op.: 122- 128 °C. [aß0 = -109; (c : 1 ; metanol). Az anyalúg I-hez ismét 30 ml metanolban oldott 9,5 g (0,025-mól) (-)-dibenzoil-dborkősavat adunk és újra beoltjuk, majd egy éjjel állni hagyjuk, szűrjük, kétszer 3 ml metanollal mossak (anyalúg II). A kapott diasztereomer só súlya: 10,5 g (37,2%), Op.: 124-130°C, [uß° = - 107 °C (c : 1 ; metanol). l.b. példa 10,3 g (0,05 mól) racém 3 - etil - 2,6 - dimetil -6,7,8,9 - tetrahidro - 4H - pirido[l,2-a]pirimidin - 4 - ont oldunk 40 ml kloroformban. Az oldatot reagálta tjük 4,7 g (0,0125 mól) ( — )-dibenzoilborkősav 40 ml kloroform és 10 ml vízzel készített elegyével. A reakcióelegyet beoltjuk a6S-( + )- 3 - etil - 2,6 - dimetil - 6,7,8,9 - tetrahidro - 4H - pirido[l,2-a]pirimidin semleges dibenzoil-tartarátjávai és intenzív keverést követő 0,5 órás külső jeges hűtés után a csapadékot szűrjük, kétszer 5 ml kloroformmal mossuk (anyalúg 111). A kapott diasztereomer sókeverék súlya: 5,4 g (56,7 %), Op.: 128- 130 CC. 2.a. példa Az l.a. példa szerint kapott II. anyalúgot bepároljuk, 10 ml vizet adunk hozzá, majd az így kapott e'egyhez 11,4 g (0,0245 mól) (- )-dibenzoil-borkősavat adunk, melyet előzőleg 30 ml kloroformban oldottunk. Nehezen szűrődő túrós csapadékot kapunk, melyet szűréssel eltávolítunk (anyalúg IV). Súlya: 15,1 g, (53,5%), Op.: 138-141 °C, [«]“ = -39°, (c : 1; metanol). Az így kapott 15,1 g diasztereomer sót 26 ml vízben szuszpendáljuk és 18 ml koncentrált ammónium-hidroxidot adunk hozzá, majd háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradék 6S - ( + ) - 3 - etil - 2,6 - dimetil - 6,7,8,9 - tetrahidro - 4H - pirido[l,2-a]pirimidin - 4 - on. Súlya: 6,25 g (60,7 %). [aß0 = +93,3° (c : 6,25; kloroform). 2.b. példa Az l.b. példa szerint kapott két oldószerfázisú anyalúgot (anyalúg III) pH= 11-ig lúgosítjuk koncentrált ammónium-hidroxiddal, a fázisokat elvá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
