188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 983 2 azol—5 —il/ —tíometil]—cef— 3 —em—■4—karbonsav vagy annak difenil—metil— észtere; 7 j3—amino-7 «formamido—3 metil—Ioxadetia-cef-3—ein -4 karbonsav vagy annak t—butil észtere; 7 jS-amino-7 a formamido—3—/priridinium-metil/-cef— -3--em- 5 -karbonsav vagy annak difenil—metil—észtere ; 7 /3-amino 7 a-formamido-3- [ /6-hidroxil—4—metil— —5 -oxo 4H — 1,2.4—triaz.in 3 —il/—tíometil]—cef— -3-em-4 karbonsav, vagy annak difenil—met^—észtere: 7 ß -amino—7 et—formamido—3—[ /2 metoxi—1,3,4 -tiadia7ol -5 - -il/ -tio-metil]—cef 3-em—4-karbonsav vagy annak difenil-metil—észtere: 7 Æ-amino--7 a-formamido—3-[ /1-karboxf-metil - -IH-tetrazol-5 — il/tio-metil]—cef-3 -em—4- karbonsav vagy annak difenil-észtere. A találmány szerinti antibiotikus vegyületek a gram -negatív és grant -pozitív organizumusok széles skálája ellen hatásosak. Ilyen az E. coli, például a ESS, JT4, JT425 és az NTCT 10418.; Pseudomonas Spp. mint a Ps. aeruginosa például a 10662 és Dalgleish; Serratia marcescens US32; Klebsiella aerogenes A; Enterobacter cloacae NI ; P. mirabilis mint például C977 és 889; P. morganii; P. rettgeri; B subtilis; Staph, aureus such as, for example Oxford and Russell; N. catarrhalis 1502; Strep faecalis 1 ;/3— -Haemolytic Strep CN10. A következő példákban megadott MIC értékek jellemzők a találmány szerinti vegyületek hatékonyságára. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják anélkül, hogy korlátoznánk annak oltalmi körét 1. példa 6a formamido -6ß -fenoxi- acetamido-penicillánsav nátriumsójának előállítása. aj 6a-amino -6ß -fenoxi -acetamido-penicillánsav—benzil—észterének előállítása 389 mg /0,8 mmól/ 6 a-metiltio-6 ß-fenoxi-acetamido-penicillánsav-.benzilésztert feloldunk 10 ml dimetil-formamidban, majd —40°C-on nitrogén—atmoszférában 260 mg /0.8 mmól/ merkuri-acetátnak 1 ml dimetil-formamidos oldatával kezeljük, majd ezt követően rögtön 1 ml dimetil—formamidban oldott 15 mg /0,88 mmól/ vízmentes ammóniaoldattal. A reakcióelegvet 0,75 óra alatt 0°C-ra hagyjuk felmelegedni, majd eterre öntjük és vízzel és konyhasóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, le szülj ük és bepároljuk. 320 tiszta terméket kapunk halványsárga hab formájában. Kitermelés 88%. JR spektrum: 7 x /CH2C12/ 3385, 3310, 1790, 1748, 1690. 1495 cm'“; NMR spektrum: 5/CDC13/1.37 /6H, s, gém dimetilek/, 2 78 %H széles szingulett, amino protonok/, 4.51 /3H, s, Ph O CH2- és C—3 proton/, 5.19 /2H, s, észter CH2/, 5.4 8 1H, s, C 5 proton/, 6.70—7.60 /1 OH, m, aromások/ és 7.A) dH, széles szingulett, amido proton/. bj ón- formamido 6ß fenoxi acetamido penicillánsav ben:il észter előállítása 20 ml vízmentes diklórmetánban oldott 320 mg ti.7 mmól; 6 « amino-6 ß--fenoxi-acetamido-penicillifiisav benrílésztert először 553 mg /565 pl, 7 mmól/ idin,i,:l, majd 310 mg /3,5 mmól/ hangyasav ecetsav - ■ 'n b-u.lel ke/e!unk A reakcióé:.gvel 1.5 óráig keverjük 0-5°C hőmérsékleten, majd a megadott sorrendben először 0,5 normál sósavval, hígított nátrium—hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal mossuk. Magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. Fehér hab formájában 300 mg terméket kapunk. Ezt szilikagéllel tisztítva megkapjuk a kívánt vegyületet /240 mg 71%/. IR spektrum: 7max/CH2Cl2/ 3395, 3310, 1792, 1748, 1700,1690 fsh./, Î495 cm-1 I NMR spektrum: 5/CDCl3/ 1,36 /6H, s, gém dimetilek/, 4.51 /3H, s, fenil -O—CH-,- és C—3 proton/, 5,19 /2H, s, észter Cll2/, 5,75 /1H, s,c -5 proton/, 6.70-7.50/IOH, m, aromás/, 8.19 /1H, s, formil-proton/, 8,23 /1H, s, 6 /3-amido—proton/ és 8.46 /1H, s, formamido—proton/. ej 6 a- formamido 6 ß -fenoxi acetamido penicillánsav nátriumsójának előállítása 10 ml tetrahidrofuránban oldott 210 mg /0,48 mmól/ 6 Oí-formamido-6 ß-fenoxi-acetamido—penicillánsav -benzilésztert hozzáadunk 250 mg 10%-os palládiumot tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátorhoz, melyet 10 ml etanol és 1 ml víz elegy ében szuszpendáltunk, melyet előzőlegmár fél óráig hidrogéneztünk. Az elegyet 2.5 óráig hidh^iiezzük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és hígított nátrium—hidrogén-karbonát oldattal és tetrahidrofuránnal mossuk. A szerves oldószereket elpárologtatjuk, a vizes oldatot pedig háromszor 30 ml etil— acetáttal mossuk. Az oldatot ezután hígított sósavval 1,5 pH-ra savanyítjuk. A terméket 3 x 30 ml etil— acetáttal extraháljuk és az összegyűjtött extraktumokat tömény■ sóoldattal mossuk, magnézium—szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 130 mg habot kapunk, melyet acetonban feloldunk és 170 pl /0,34 mmól/ metil— izobutil—ketonban oldott számított mennyiségű 2n nátrium— -etil— hexonáttal keverjük. Ezután vízmentes étert adunk hozzá és a kicsapódott nátriumsót leszűrjük, majd éterrel mossuk. A terméket vákuumban foszforpentoxiddal szárítva 99 mg kívánt terméket kapunk. Kitermelés 55%. A Hplc egy csúcsot mutatott. ÍR spektrum: 7max/KBr/ 1765, 1675, 1600, 1655 cm-1, Free acid: NMR spektrum: 5 [ /CD3/2CO/] 1.51 /6H, s, gém dimetilek/, 4.50 /1H. s, C—3 proton/, 4.68 /2H, s, fenil—O— -CH2/, 5.72 /1H, s, C—5 proton/, 6.48 /széles szingulett— -C02H és H20/, 6.80-7.60 /5H, m, aromás/ éd 8.25, 8.52 és 8.60 /3H, 3s, amido és formil—protono/. MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 >100. 2. példa 6 a formamido-6 ß-/2-karboxi 2-fenil acetamido/penicillánsav-dinátriumsójának előállítása a/ 6 Of-metiltio—6 ß—[ 2—/p—nitrobenziloxi—karbonil/ -2— fenil—acetamidoj-penicilliánsav-benzil észter előállítása 10 ml diklórmetánban oldott 2 mmól 2—/p nitrobenziloxi -karbonil/— 2— fenilacetil—kloridot adunk cseppenként keverés közben 0,70 g /2 mmól/ 6 «-metiltio— 6 ß -amino— penicillánsav -benzilészter és 0,24 g /3 mmól/ piridinnek 30 ml diklórmetános, jéggel hűtött oldatához. A reakcióelegyet egy óráig keverjük 0-5°C hőmérséklet tartományban, majd ezt követően 2 óráig szobahőmérsékleten. Ezután a megadott sorrendben 0.5 normál sósavval, hígított nátrium hidrogén-karbonát—oldattal és tömény Sóoldattal mossuk, majd magnézium szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A kapott 1,06 g halvány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
