188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

2

188 983

hozzáadjuk egy jéggel hűtött oldathoz, amely 10 ml diklór metánban 0,45 g /1,7 mmól/ Iß amino--7 pi formamido-cefalosporánsav - (t- butilésztert) és 0,18 ml

12,2 mmól/ piridint tartalmaz. A reakcióelcgyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd az oldószert elpárolog- ® tatjuk. A maradékot etil- acetátban feloldjuk, normál sósavval, telített nátrium—hidrogén- karbonát oldattal, majd tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium— -szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás után 10 /szilikagél, etil acetát / megkapjuk a szétválasztott diasztereoizomereket. A D-izomér /0,14 g, kitermelés 17%/ spektrum adatai:

NMR spektrum: ő /CDC13/ 1.25 /3H, t, J 7 Hz, NC1I2 15 CH3/, 1.50 /9H, s, C/CH3/3/, 3.0-4.3 /8H, m, 2-H2 és NCH2CH2NCH2/. 4.71, 4,97 /2H, ABq, J 13Hz,CH20/

5.18 / 1H, s, 6-H/, 6.00 /III, d, ArCH/, 6.7-7.4 /3H, m, tiofén-H-k/, 8.0 -8.4 /2H, m, ClIO és NH/, 8.4-8 8 2Q /1H, m, NH/, 9.2-10.2 /1H, m, NH/;

ÍR spektrum: 7 max /CH2Cl2/ 3260, 1790, 1710, 1690 és 1500 cm.-1;

Az L-izomer /0.079 g, 10%,adatai:

NMR spektrum: 5 /CDC13/ 12.0 /3H, t, NHCH2CH3/, 25

1.51 /9H, s, C/CH3/3/, 2.05 /3H, s, OCOCH3/, 3.16 /2H, s, 2 H2/ 3.3-4.5 /6H, m, NCH2CH2NCH2/, 4.84 5.10 /2H, ABq, J 13Hz, Cfl20/, 4.96 / 1H, s, 6-H/, 6.10 / 1H, d, ArCH/, 6.7-74 /3H, m tiofén-H k/, 8.04 /2H, m, 30 CIIO és NH/. 9.30 /1H, s, NH/, 9.87 /1H, d, NH/;

ÍR spektrum: 7 max /CII2C12/ 3260 széles, 1770, 1740 síi, 1690 és 1520 cm ~1.

bj 7 ß - ( D-2-[ /4-etil-2,3-dioxo -piperazin -1 —il/— 35 karbonilaminot ]—2 -/tien—2-il/—acetaniido > —7 a—formamido -cefalosporánsav nátriumsójának előállítása.

0,14 g / 0,21 mmól/ 7/3 — (D—2 [ /4—etil-2,3 - 4Q -dioxo-piperazin-1-il/ -karbonilamino] -2-/tien - 2- -il/-acetamido> -7 a-formamido-cefalosporánsav (t - butilésztert) és 2,5 ml trifluor-ccetsavat szobahőmérsékleten fél óráig keverünk. A trifluor -ecetsavat elpárologtatjuk és a maradékot hígított vizes nátrium-hidro- ^ gén-karbonátban feloldjuk, majd etil-acctáttal mossuk és 1 normál sósavoldattal 1,5 pH-ra savanyítjuk.. Fzután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat tömény sóoldattal mossuk, nátrium -szulfáttal szárítjuk és bepárol- ^0 <juk. A maradékot vízbem szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal

6,5-re állítjuk be. A kapott oldatot leszűrjük és liofilizáljuk. 0,054 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 55 41%.

NMR spektrum: 5 /D20/ 1.15 /3H, t, J 6Hz, NCH2CII3/,

2.05 /3H, s, OCOCfl3/, 3.05 4.10/10H, m,2-H2,CH20 éa N2CH2Cn2NCH2/, 5.24 /111, s, ArCH/, 5.78 /Hl, s, 60

6-H/, Ó.9-7.5 /3H, m, tiofén-H-k/, 8.10 /1H, s, CIIO/;

'IR spektrum: 7 max /KBr/ 3440, 2980, 1770, 1680, és 1610 cm -1.

MIC /jUg/ml P. mirabilis 889 0.1.

45. példa

Iß - { I, 2 [ /4 etil 2,3 dioxo piperazin 1 il/ kar b milamino j 2 /tien 2 il/ aectamido) 7 a forniamido cefalosporánsav nátriumsójának előállítása.

2 ml trifluor-ccetsavban oldott 0,079 g /0, 12 mmól/ 7 a < L—2 [ 14 etil-2,3 -dioxo-piperazin 1-- il/-karbonilamino] -2 -/tien-2—il/-acetamido ) -7 j3- formamido cefalosporánsav (t-butilésztert) szobahőmérsékleten fél óráig keverünk. A trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk és a maradékot hígított nátrium-hidrogén

karbonát-oldatban feloldjuk. Az oldatot etil-acctáttal mossuk, majd normál sósavoldattal 1,5 pH-ra savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját híg nátrium -hidrogén karbonát—oldattal 6,5-re állítjuk be. A kapott oldatot leszűrjük és liofilizáljuk. 0,024 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 32%.

NMR spektrum: 5 /D20/ 1.20 /3H, t, NCH2CH3/, 2.09 /JH, s, OCOCll3/ 3.00-4.15 /10II, m, 2-H2, CH20 és NCH2CH2NCH2/, 5.22 /III, s, ArCH/, 5.84 /1H, s, 6-H/,

6.97 -7.52 /3H, m, tiofén-H-k/ és 8.08 /1H, s,CH0/;

IR spektrum: 7 max /KBr/ 3400, 2970, 2920, 1730,

1710, 1650, és 1610 cm

MIC /jug/ml/ P. mirabilis 889 0.25.

' 46. példa

I 7 ß - f 2~/2 aminotiazol 4 il/-acetamido]-7ex-fonnarnidü cefalosporánsav trifluore cet savas sójának előállítása.

a/ 7 a-formamido -7/3 — <2 [ -2-/trifenil-metilamino/- tiazol-4 il ]-acetamido)-cefalosporánsav-(t-butilészter) előállítása.

1Ó ml tetrahidrofuránban oldott 0,200 g /5 mmól/ 2—[ 2 —/trifenil—metilamino/—tiazol—4—il/]—ecetsavat 0°C-on lassan cscppenként hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránban oldott 0,227 g /1,1 mmól/ N, N’-diciklohedl karbodiimidhez. A hozzáadás befejeztével 5 ml tetrahidrofuránban oldott 0,185 g /0,5 mmól/ 7 ß -amino- 7 cv-formamido -cefalosporánsav-(t butilésztert) adunk hozzá cscppenként és a reakcióelcgyet szobahőmérsékleten 16 óráig keverj ük. Az oldatot ezután leszűrjük, szá-^ razra pároljuk és a maradékot etil—acetátban feloldjuk, majd 0,5 normál sósavoldattal, híg vizes nátrium -hidrogén karbonát oldattal és tömény konyhasóoldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk és a kapott nyers terméket 60-as szilikagélen kromatografáljuk / <230 mesh/. Az eluálást etíl-acetát és hexán 4:1 arányú clegyével végezve 0,23 g cím szerinti vegyüle- 1 tet kapunk. Kitermelés 61%.

, À max /EtOH/ 262 nm /e 13928/;

IR spektrum: 7 max /CI12C12/ 3400, 3200, 1792, 1740, 1725,1700,1680,1520,1225 cm -l;

NMR spektrum: Ő /CDC13/ 1,52 /9H, s, C/CH3/3/, 2.01

36