188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 983 2 0,068 g /0,086 mmól/ 7 ß- < D-2-[ / 4—etil— -2 3 -dioxo -pipçrazin -1 -il / -karbonilaniinol-2 ~/3,4 - ~diacetoxi-fenil/-acetamido}-7 a-formamido-cefalosporánsav-(t-butilésztert) elkeverünk trifluor-ecetsavval, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk és a kapott szilárd anyagot vízzel felvesszük, és a pH-t gondosan 6,5-re állítjuk be, híg nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal. Az oldatot ezután etil-acetáttal mossuk, leszűrjük és liofilizáljuk. 0,048 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 74%. NMR spektrum: 5 /D20/ 1.10 /3H, t, J 6 Hz, CH2CH3/, l. 98 /3H, s, OCOCHih 2.23 /6H, s, OCOCH3> s/, 2.85, 3.25 /2H, ABq, J 18 Hz, 2-H2/, 3.25,4.00 /6H, ni,. NCH2CH2NCH2/, 4.48 /CH2OAC elfedi a HÓD/, 5.16 /1H, s, 6-H/, 5.42 /1H, s, CH/, 7.06-7.53 /3H, m, aromás-H-k/,8.05 /lH,s,CHO/; IR spektrum: y max /KBr/ 3440, 1765, 1710,1675 1610 cm -1. MIC /jug/ml/ P. mirabilis 889 0.1. 42. példa 7 a-formamido-7 ß -/lien - 2-it acetamido/ cefalospórán sav nátriumsójának előállítása. a/ 7 /3-/tien-2-il-acetamido/-7 a-/metiltio/-cefalosporánsav-(t-butilészter)e kiállítása. 0,85 g /6,0 mmól/ tiofén-2-ecetsavat 5 ml tionil— kloriddal együtt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk 1 óráig. A tionil-klorid feleslegét elpárologtatjuk és a maradék sav-kloridot 10 ml diklór-metánban oldva hozzáadjuk 1,80 g /4,8 mmól/ 7 ß -amino-7 a-/metiltio/ -cefalosporánsav-(t-butilészter), 25 ml diklór—metán és 0,57 ml /7,0 mmól/ piridinnek jéggel hűtött elegyéhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot etil— acetáttal felvesszük, normál sósavoldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium—szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen kromatografálva és az eluálást hexán és etil -acetát 3:1 arányú elegyével végezve a cím szerinti vegyület 1,75 g-ját kapjuk meg. Kitermelés 73%. NMR spektrum: 5 /CDCd37l.sT/9H, s, C/CH3/3/, 2.04, /3H, s, OCOCH3/, 2.24 /3H, s, SCH3/, 3.30, 3.42 /2H, ABq, J 18 Hz, 2-H2/, 3.84 /2H, s, ArCH2/, 4.84, 5,05 /2H, ABq, J 13.5 Hz, CH20/, 4.89/1H, s,'6-H/, 6.46/1H, s, NH/, 6.92-7.04 /2H, m, tiofén-H-k/, 7.16-7.30/1H, m, tiofén-H6; IR spektruma max /CH2C12/, 3280, 2970, 2920, 1775, 1735 sh, 1720,1670,1510 cm"1; | Molekulasúly meghatározás a C21H26N206S3 képlet alapján számított 498.0952 talált 498.0930 h/ 7 ú! -amino -7 ß-jtien —2—il — acetamido/ cefalosporánsav-(t-butilészter) előállítása. , 20 ml dimetil-formamidban oldott 1,00 g /2,0i mmól/7 ß /tien -2—il acetamido/-7 a /metiltio/--cefalosporánsav -(t butilésztert) -40 C-on 5 ml dimetil form- ■ amidban oldott 0,64 g /2,0 mmól/ merkuri acetát oldattal kezelünk, majd ezt követően 1,5 ml dimetil formamidban oldott 0,034 g /2.0 mmól/ ammóniával kezeljük. A reakcióelegyet másfél óráig melegedni hagyjuk, majd etil— -acetáttra öntjük, vízzel, majd tömény konyhasóoldattaí 34 jól kimossuk és magnézium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. 0,90 gramm kívánt terméket kapunk. Kitermelés 96%. ' NMR spektrum: 5 /CDC13/ 1.54 /9H, s, C/CH3/3/, 2.09 /3H, s, OCOCH3/, 2.81 /2H, széles, NH2/, 3.25, 3,55 /2H, ABq, J 18Hz, 2-H2/, 3.90 /2H, s, ArCH2/ 4.5-5.3 /3H, m, 6-H ésCH20/, 6.87-7.4 /3H, m, aromásak/; IR psektrum: y max /tetraliidrofurán/ 1790, 1745, 1725 és 1680 cm -1 ; ej 7 a-formamido-7 (3-/tien—2—il acetamido/--cefalosporánsav—(t-butilészter) előállítása. ' 20 ml diklór-metánban oldott 0,90 g /1,9 mmól/ 7 a-amino-7 /3-/tien-2-il-acetamido/-cefalosporánsav-(t-butilésztert) 0°C-on 1,51 ml/19 mmól/piridinnel és 0,76 g 19ß mmól/ ecetsav-hangyasav-anhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 1 óráig keverjük normál sósavoldattal, majd teh'tett nátrium—hidrogén karbonát-oldattal, végül tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A terméket diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,62 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 160 -164 C°. Kitermelés 66%. NMR spektrum: S- /CD3/2CO/ 1.54 /9H, s, C/CH3/3 /2.00 /3H, s, OCOCH3/, 3.33, 3.61 /2H, ABq, J 18 Hz, 2-H2/, 3.92 /2H, s, ArCH2/, 4.73, 4.99 /2H, ABq, J 13 Hz, CH20/, 5.21 / 1H, s, 6-H/ 6.8-7.1 /2H, m, tienil-H-k/ 7.2-7.4 /1H, m, tienil-H/, 8.19 / 1H, s,CHO/; ÍR spektrum: y max /KBr/ 3330,2980,1770,1740,1720, 1695,1660 és 1530 cm ; . Elemanalízis a C2 ,H25N307S2 képlet alapján: számított: C 50,9%, H 5,1%, N 8,1%; talált: C 50,7%, H 5,1%, N 8,4%. d/ 7 a-formamido-7 /3-/tien-2--il-acetamido/-cefalosporánsav nátriumsójának előállítása. 8 ml 98%-os jéghideg hangyasav és 5 csepp víz elegyében feloldunk 0,100 g /0,2 mmól/ 7 a-formamido-7 |3-/tien-2-il-acetamido/-cefalosporánsav -(t-butilésztert). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A hangyasavat elpárologtatjuk és a maradékot lúgított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesz- i szűk és etil—acetáttal mossuk. A vizes fázist 1,5 pH-ra savanyítjuk és etil—acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat tömény konyhasóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, a pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk be. Az oldatot ezután leszűrjük és liofilizáljuk. 0,054 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 58%. NMR spektrum: 6 /D20/ 2.09 /3H, s, OCH3/, 3.23, 3.57 /2H, ABq J 17 Hz, 2-H2/, 3.92 /2H, s, ArCH2/, 5.28 /2H, s, CHjO/, 5.60 / 1H, s, 6-H/, 6.9-7.2 /2H, m, tiofén-H-k/, 7.3 7.5/1H, m, tiofén-H/, 8.14 /lH, s, CHO/; IR spektrum: 7 max /KBr/ 1770, 1740, 1720, 1695 és 1660 cm -1. MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 10. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
