188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

188 983

/9H, m, aromásak/, 7.83 / 1H, s, 7 /3-NHCO/ és 10.05 .

/•IH, d, J 7Hz, g-NHCO—/.

_______A jeakcióelégyből 0,36 g 7 a —amino —7 /ML-2- [ 4-/benziloxi-karboniloxi/-fenü ] -2- [/4-etil- 28 —dioxo-piperazin—1 —il/—karbonilamino ] -acetami- 5 do)-cefalosporánsav-(t-butilésztert) is izolálunk. Kitermelés 35%.

ÍR spektrum: 7 max /CH2C12/ 3380, 3275, 1785, 1740 sh, 1720,1692,1500,1220 cm _1 ;

NMR spektrum: Ő /CDCl3/ 1.22 /3H, t, J 7Hz,CH2CH3/, 10 1.54/9H, s, C/CH3/3/, 2.1Û /3H, s, OCOCH3/, 2.50-2.80 /2K, széles szingulett NH2/, 3.19 és 3.45 /2H, ABq, J 18 Hz, 2-H2/, 3.55 /4H, m, piperazin CH2 és CH2CH3/ 4.02 /2H, m, piperazin CH2/ 4.77 és 5.00 /2H, ABq, J 13Hz, CH2OCOCH37, 4.88 / 1H, s, 6-11/, 5.27 /2H, s, CH2fe- 15 nil/, 5.53 /1H, d,J 7Hz, a-proton/, 7.15-7.50/10H, m, aromásak és 7 0-NHCO/ és 9.94 / 1H, d, J 7Hz, ö-NH

00/. '____ ___________....

c/ 7 |3~ ( D-2-[ 4-/bénzií-oxil-karboniloxi/-fenil] -2—

-[ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il/-karbonilami. no]-acetamido>-7 oí-formamido-ccfalosporánsav—(t -butilészter) előállítása.

20 ml diklór- metánban feloldunk 0,272 g /Ö,343 : mmól/ 7 cr-amino-7 ß-( D-2-[ 4-/benziloxi-karbonil;oxl/-fenil]-2-[ /4—etil—2,3—dioxo—piperazin—1 —il/— 25 -karboniíamlnoj-acetainido)-cefaiosporánsav-(t-butilésztert) és 0,171 g /2,17 nunól/ piridínt. Az oldatot jégfürdővel lehűtjük és 0,096 g / 1,09 mmól/ ecetsav-hangyasay-anhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 0-5°C közötti hőmérsékleten fél óráig, majd szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük és ezután 0,5 normál sósavoldattal hígított vizes’ nátri u m -h kiró gén -karbonát-oldattal és végül tömény konyhasóol.dattal mossuk. Azután magnézium-szulfáttal szárítjuk, szárazra pároljuk és a kapott nyers termékefWas,szílikagelen / <230 mesh ASTM/ kromatogra- 35 faljulc Ö,2ÖÖ g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés

?r%:...............................

m spektrum: 7 max /C112C12/ 3375 sh, 3270, 1790, 1765,1740 sh,1720,1692,1500, 1220 cm _1 ;

NMR spektrum: 5 /CDC13/ 1.25 /3H, t, J 7Hz,CH2CH3/, 4Q

1.54 /9H, s, C/CH3/3/, 2.07 /3H, s, OCOCH3/, 2.88 és

3.22 /2H, ABq, J 18Hz, 2-H2/, 3.54/3H, m, piperazin-H és -CH2CH3/, 3.68-4.20 /3H, m, piperazin-H-jei/, 4.74 és 5.00 /2H, ABq, J Uflz, CH2OCOCH3/, 5.13 /1H, s,

6-H/, 5.26 /211, s,Cn2fenil/, 5.61 / 1H, d, J 7Hz,a-pro- 45 ton/, 7.10-7.60 /9H, m, aromásak/, 7.99 és 8.35 /2H,

2 Széles szingulett, 7 ß -NHCO és 7 a-NHCHO/, / 1H, s, NHCHO/, és 10.07 /lH,d, J 7Hz,c*-NHCO/. d/ 7 j3— < D-2-[ /4 —etil—2,3-dioxo-piperazin—1 -il/ - -karbonilamino ]-2-/4-hidroxifenil/-acetamido>-7 50 ö-formamido-ccfalosporánsav—(t-butilészter) előál- ljtasa. ,, ...... ....... ____.

12 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz elegyében bemérünk 0,096 g /0,117 mmól/ 7/3 — < D—2—[ 4—/benziloxi—karboni|oxi/- Terül ] —2— [ /4—etil—2,3-dioxo-pipe- 55 razin-l -il/-karbonilamino]-acetamido) -7 űí-formamido -cefalosporánsav-(t-butilésztert) és 0,100 g, 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium -katalizátort.

Az elegyet hidrogén atmoszférában 2 óráig rázatjuk. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet pedig majdnem szá- 60 razra pároljuk és a maradékot etil—acetát és terahidrofurán 1:1 elegyében feloldjuk. Ezt az oldatot azután tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,068 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 85%.

32.

IR spektrum: 7 max /CH2C12/ 3280,1788,1740 sh, 1718, 1690,1515cm _1;

NMR spektrum: ő /CDC13/ 1.20 /3H, t, J 7Hz,CH2CH3/, 1.52 /9H, s, C/CH,/,/, 2.08 /3H, s, OCpCHJ, 3.01 és 3.30 /2H, ABq, J 18Hz, 2—H2/, 3.5Ö /3H, m, piperazin--H és - CH2CH3/, 3.60 4.20 /3H, ABq, J 13Hz, CH2 OCOCH3/, 5.16 / 1H, s, 6-H/, 5.49 / 1H, d, J 13 Hz, aproton/, 6.75 és 7.25 /4H, 2d, J 8Hz, aromásak/, 8.10 és 8.33 /3H, 2 széles, szingulett, NHCHO és 7 Ő-NHCO-/ és9.86/lH,d,J 7Hz,cr-NHC0/. e/ 7 ß- < D-2-[ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-fl/-karbonilamino]-2-/4-hidroxifenil/-acetamido) - 7 -a-formamido-cefalosporánsav nátriumsójának előállítása. _____________________.

5 ml jéghideg 98%-os hangyasavban feloldunk 0,047 g /0,068 mmól/ 7 ß- ( D-2-[ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1 -il/-karboniIanüno]-2-/4-hidroxifenil/-acetamido)-7 a-formamido-cefalosporánsav-(t -butilésztert) és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 4,5 óráig keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra párojuk^ toluollal kezeljük és újra be pároljuk. Amaradékot hígított vizes nátrium-hidrogéh-karbonátban oldjuk és etil acetáttal mossuk.. A vizes oldatot nátrium-klpriddal telítjük, majd etil—acetát és tetrahidrofurán 1;1 arányú elegycvcl lefedjük és lő pH-ra savanyítjuk normál sósavoldattal. A szerves fázist elválasztjuk és á vizes fázist további etil-acetát és tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk. Az. egyesített extraktumokat tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium'-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott szabad savat vízben szuszpendáljuk és pH-ját hígított vizes nátrium-hidrogén-kafbónátfal

6,5-re állítjuk be. A kapott, oldatot leszűrjük és liofilizálás után 0,018 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 40%. ■ . ,-M.kri ;• 7

IR spektrum: 7 max /Kiír/ 1770, 1715, 1675,1615 cm ■*;

NMR spektrum: 6 /D7Ö/ 1.18 ,311, t, J 7Hz, CH2CH3/

2.07 /3II, s,OCÖCll3/,3.08 /111, d, J 18Hz, 2-H/, 3.50 /3H, m, 2-H és CH2CH3/, 3,69 /2H, m, piperazin-H2/,

4.00 /2H, m, piperazin-H2/, 5.27 /lH, s, 6-H/, 5.40 /1H, s, a-proton/, 6.90 és 7.39 /4H, 2d, J 8Hz, aromásak és 8.12/Ili, s,NHCHÖ/z ‘

f/ Egy másik lehetőség à 7 ß - { D-2-[ /4-etű-2,Í-1 -dioxo-píperazin-1-il/-y karbonilamino J—2-/4— —hidroxifenil/-ácé t a njrclo.. )-7 ^a-formamido-cefalosporánsav- (t -butilészter) előállítására.

30 rrü tetraítitJrofuripBm.fejpj4,unk ..^|5 g /I mmól/ D—2—[ /4 —etii—2 ^, Hlöxö—piperazin—1 —il/-karboniIanijnp]-2-/4-hidróxifcnil/-öcétsavat és á£oídatpt

2 óra leforgása alatt keverés közben CSeppenként"hozzáadjuk egy másik oldathoz, amely 10 nil tétráhMröfüránban 0371 g/I mmol/ 7 "ß<qe— fo^n^^âo^çiefalosporánsa;v--(t -bu.tilésztert) és 0',220 g /l’,l mmóÍ/N,N’ -diciklphcxil- karbodiiniidet „ lárfainiáz. A réakcióelegyet 24 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk. A maradékot efil-acetátBan feíbídjuk/Teszötjük, éa a szűrletet szárazta pároljuk, A nyers terméket 6ö-as szilikagélen /< 230 mesh ASTM/ kromatografáljuk és az eluálást 5% etanol-tartalmú, etil -acetáttal végezve 0,100 g cím szerinti Vegyületet kapunk. Kitermelés 15%.

MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 0.2.,

■tO. példa

7 ß ( 7 -2-[ 14- etil-2,3-dioxo piperazin - 7 - il/-karbonilamino ]-2-/ 4-hidroxifenil/-acetamido )-7 Ot -