188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

188 983

vábbi 75 óráig. Ezután 0,5 normál sósavoldattal, híg vízes nátrium hidrogén-karbonát oldattal és végül tömény konyhasóoldattal mossuk és magnézium szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a kapott terméket 60-as szilikagélen kromatografáljuk / < 230 mesh g ASTM/. Az eluálást etil—acetáttal végezve 0,059 g cím szerinti vegyületét kapunk. Kitermelés 37%.

IR spektrum: 7 /CH2C12/ 3270, 1790, 1740 sh, 1720, 1690 cm '* ;

NMR spektrum:« /CDC13/ 1.25 /3H, t, J 7Hz, CH2CH3/, 1.55/9H, », C/CH3/3/, 2.08 /3H, s, CCOH3/, 2.96 és 3.28 u /2H, ABq, ff 18 Hz, 2-H2/ 3.52 /4H, m, piperazin CH2 és -CH2CH3/, 3.80 -4.20 /2H, m, piperazin CH2/, 4.77 és 4.99/211,'ABq, J 13 Hz,CH2ÖCOH3/, 5.17 /lH, s, 6-H),

*5.53JÍH, d, J 7Hz, a -proton/, 7.30-7.50 /5H, m, arömá- .e sakj, 75Ö /1H, s, 7 jS-NHCO/, 8.16 /ÍH, s, 7 a-NHCHO/, 10.02/lH,d,J 7Hz,a-NHCÖ). áj 7 ß < D-2-[ /4-etil-2,3-dioxo-piperazín -1 -il/— -karbonilamino] - 2 -fenil-acetamído)- 7 a- formamido eefalosporánsav nátriuinsója'nak előállítása. 20 - ^ 5 mi, 88%-os hángyasavban jéghűtés mellett feloldunk]!) ,05 7 g /ö,085. mmól/ 7 ß-( D-2-[ /4 —etil—2,3— -dioxo píj>eta?.ln-l -Üj-karbonilambo]-2-fenÜ-acet-; artíÍo^„,ö^{orroamido-cefalosporánsav-(t-butüésztert) és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 5 óráig ke- 25 vétjük. Az oldatot ezután szárazra pároljuk 5 ml toluolt adunk hozzá, és ezt is elpárologtatva biztosítjuk a hangyasav teljes eltávolítását.. A maradékot hígított vizes nátrium-hidrogén -karbonát-oldatban feloldjuk és a kapott yjSí^^ditötJp^^^jti^j. mossuk. Ezután nltriünir-klö- 3q . riddaf telítjük és étÜ-acetát és tetrahidrofqrán 1:1 arányú efcgyévéi lefedjük, majd normál sósavoldattal 1,5 pH-ra sa; yanyítjükrÉ szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist további étlT-acetát & tetrahidrofurán cleggyel extraháljuk,

: Az egyesitett szerves extraktumokat tömény konyhasóol• dattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk', A kapott szabad savat vízben szusz.pendáljuk és a pR-t 63-re állítjuk be hígított vizes nátrium- hidrogén«Ä Ajäpott oldatot leszűrjük és íiofííjzáljukVlgÿ Ö.0Í7 g cSn szerinti vegyületet kapunk. Kiterme- in les 32% " "

IR spektrum: 7 max /KBr/ 1770,1710,1680,1610,1510

fim '' ;

NMR spektrum: 5 /D20/ 1.20 /3H, t, J 7Hz, CH2CH3/, 2/09; .3», sfÖCÖCH3/, 3.05 /1H, d, J 18 Hz, 2-H/, 3.52 |5H, ni, piperazin CH2, CH2CH3 és 2-Hl, 3.80-4.10 45 :/2H, m, piperazin CH2/ 4.62 és 4. 84 /2H, ABq, J 13 Hz, CH2OCÖCTÍ3/, 5.28 /1H, s, 6-H/, 5.52 / lH, s,a-proton/, 7.35-7.60/5H, m, aromásak/ és 8.15 /lH.s, NHCHO/.

MIC /f/g/mi/ P. mirabilis 889 0.2. gg

37. példa

7 ß-{ D 2 [ /4-etil-2,3- dioxo piperazin-1 il/ -karbonilamino \ 2-fenildeetamido)-7 ot-fbrmamidocefalosporúnsay ft butilészter) előállítása. 55

a/ 7 D--2 -/2,2,2- triklór- etoxi karbonilamino/ -2 - -fenil acetarnjdo] -7 a -formamido cefalosporánsav -(t- butilészter) előállítása.

10 ml diklór—metánban feloldunk 0,163 g |0,5 mmól/ D -2-/22,2-triklór -etoxi-karbonilamino/ -2- 60

fenil-ecetsavat és 1 csepp dimetil-forniamidot, majd az oldatot 0,127 g /1 mmól/ oxalil—kloríddal kezeljük és szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A rcakcióclegyet ezután szárazra pároljuk, majd toluolla) kezeljük és újra „ bepároljuk. A kapott savkloridot 5 ml diklór- metánban 65

30

oldjuk, majd hozzáadjuk cseppenként 0 °C-on keverés közben egy oldathoz, amely 15 ml diklór-metánban 0,185 g /0,5 mmól/ 7 /J-anúno-7 a-formamido-cefalosporánsay-(t-butilésztert) és 0,059 g /0,75 mmól/ piridint tartalmaz. Az oldatot 0°C-on negyed óráig keverjük, majd szobahőmérsékleten további két és fél óráig. Azután 03 normál sósayoldattaí, hígított vizes nátriumhidrogénkarbonát - oldattal, végül tömény konyhasóoldattál mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk és azárazra pároljuk. A maradékot 6Ö-as szilikagélen kromatografiiljuk /< 230 me|h .ASTM/. Az eluálást etil —acctát és hexán I fi arányú efègy’éviT végezve 0,167 g cíih szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 50%.

IR spektrum: 7 max /CH2C12/ 3400, 3290, 1792, 1740, 1725 sh, 1698,1490,1212 cm'1;

NMR spektrum: Ô /CDC13/ 150/9H, s, C/CH3/3/, 2,02 /3H, s, ÖCÖG3/, 3.02 és 3.28 /2H, ABq, J í7Hz, 2-H2/, 4 67 /2H, s, CH2CC13/ 4.80 és 5.00 /2H, ABq, J 13 Hz, CH2OCOCH3/, 5.14 / 1H, s, 6-H/, 5.41 /lH, d, J ?Hz, a-proton), 6.47 /1H, d, J 7Hz, a-NHCO/ 7.20-7.50 /5H, m, aromásak/, 7.66 / 1H, s, 7 /3-NHCÖ/, 8.01 /ÏH, s, NHCHO/ és 8,11 /lH, s, NHCHO/. bt 1 /i-íD-2-amino-2-feml acetamído/ -7 a-fönnamidp-cefalosporánsav-ft -butilészter) előállításé.

6 ml tetrahidrofuránban oldott 0,083 g /ö,122 mmól/ 7 j3-[ D-2-/2,2,2-tfikÍór-ctoxi-karbo.nüamino/ -2 -fenil-acetamido]-7 a-formamido -cefalpspo-rán$aV-(t -biitíjészfertj 1 ml í mólos káüqm-dihidrogén-foszfáttal és savval ifffesen átmosott 0,50 g ebkporral kezelünk. Az eíegyct szobáhomérsékleten 5 és fél óráig kea/ljiíc, miközben az elegy pH-ját foszfát-puffér hozzáadásával 4 értéken tartjuk. Azután lesz ütjük, a S’/fírlethcz cüí-acetátot adunk és t(»n#y ktmyhaswQ^fetta] mossuk. Magnézium -szulfáttal szárítva és szárazra párolva a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk meg, mélyet

további tisztítás nélkül használunk fel..... ...

ej 7 ß ( D-2-Í 14 etil—23 diokó-pipérázin—1 —il/-karboflilainino] -2 - fcnil - acetamído );—7, a -íortuamido cefálosporánsáv (t butilészter) előáliftása.' - • 5 jpiT diklór-nietanban teloldupk 0,021 g /0,1 mmól/"4 etíl-2,3 dioxo-piperazín 1-karbpml-kforidot és az oldatot cseppenként , kezelés közben hozzáadjuk egy oldathoz b^C-on, amely 5 ml diklór- metánban 0,050 g júj'nünól/7 /J-/D-2-amino-2-fenü-ác^amidoí- 7 a--fprrnamido~cefa}(>sporánsav-(t-butflésztert) és 0,012 g /0,15 mmól/ piridint tartalmaz. A reakciőelegyet 0 és 5°C közötti hőmérsékleten fél óráig ke ve tjük, majd ezt kövétően sz^ahŐmérsékteten további 2 ófáig. E^itán 0,5 normal sősaypldattai, hígított vizes nátrium-hirclrogén -karbonát oiriattal és tömény konyhasóóldattál rnossuk és magnézium-szuiráttai sűrítjük. Ezután szárazra párolj idc es a maradekot 60-ás szilikagélen kromátografáljuk / < 230 mesh ASTM/. Az eluálást 5% etanolt tartalmazó éti]-acetáttal végezve 0,015 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 22%,

38. példa

7 a formamido-7 ß•-< D-2-\[3 fmetil-szulfanil/-2- -oxö- imidazolidin -1 il) karbonHammo] -2-fenil - -acetamido) eefalosporánsav nátriumsójának előállítása...;:>/ v--: -■“"'.

a/ 7 a-formamido -7 ß-( D-2-[ (3—/metil— szulfonil,'-2-oxo imidazolidin -1 —il) karbonilamino)-2-fe-