188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 983 ft ß < D 2 1/9 etil 2,3 dioxopiperazin 1 il/ karbanilanmo] 2 /tien 2 il/ aectamido) 6 a formamidopcnicillánsav ndlriumsój/intik előállítása. a/ 6 ß-( /DL-2-[ /4 etil-2,3-dioxo - piperazin-1 -il/ — karbonilamino]-2 -/tien-2--il/-acetamido)-6 a - /inetiltio/ -pcnicillánsav ben/ilcsztercnek előállítása. 25 ml diklór metánban feloldunk 1,46 g 6 ß -amino -6 a -/mctiltio/- penicilldnsav-benzilésztcrt és 0,92 g N,N’ diciklohcxil -karbodiimidet. Az oldatot keverés közben 0 -5°C-ra hütjük, majd cseppenként 5 ml aceton és 25 ml diklór-metán elegyében oldott 1,35 g DL--2 -[ /4-e til -2,3-dioxo- piperazin - 1 -il/karbonilamiiio]-2-/ticn— 2—il/ -ecetsavat adunk hozzá 1 óra lclorgása alatt. A reakcióelegyet 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és itt 18 óráig keverjük. A kicsapódott N.N’-diciklohexil -karbamidot szűrössel eltávolítjuk és 20 ml diklór -mctánnal mossuk. A szerves szürlctet vákuumban betöményítjük és a maradékot 60-as szilikagélen krornatografáljuk. / < 230 mcsh ASTM/. Az duálist etil--acetíittal végezve 1,291 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektrum: 7max /KBr/ 3450 br, 3280, 1778, 1740, 1710, 1680,1510 és 1185 cm NMR spektrum: 6 [/CD3/2CO] 1.04 - 1.60 /9H, m, C/ ICH3/2 és NCH2CM3/,2.05 és 2.28 /3H, 2s, SCH3/ 3.46 /2H, q, J 8 Hz, NCH2CH3/, 3:68 és 4.02 /4H, 2m, NCH2 CHjN/, 4.39 és 4.44 /HI, 2s, 3-H/, 5.19 és 5.21 /2H,2s, fcnil CM2 —k/, 5.45 / 1H, s, 5-H/, 5.97 /llt.d.J 7H/.,Ch/, 6.88 -7.03 /1H, tienil-II/, 7.15 -7.50 /7IÏ, m, fenil és ticnil- H2/, 8.81 /ÍH, d, J 7Hz/, cs 9.79 10.02 /ÏH, széles CONH/. b/ 6 a -amino 6 < /DL—2—{ /4—etil ~2,3—dioxopiperazin-l-i]/-karbonilamino]-2-/ticn-2-il/-acctamido)penicillánsav -benzilészter előállítása. 13 ml N,N’ formamidban feloldunk 1,3 g 6 ß-< DL—2—[ /4—etil -2,3 dioxopiperazin-~1-il/ karbonilamino]-2 -/tien—2--il/— aectamido)-6 «-/metijtio/ pcnicillánsav -bcnzilésztert és az oldatot 40°C-ra hűtve nitrogén atmoszféra alatt keverjük. 0,63 g merkuri acetátot, majd 2,2 ml N,N’- dimetil-formamidban oldott ammóniát /16 mg/ml/ adunk hozzá és a reakcióelegyet - 20° 40° C közötti hőmérsékleten fél óráig keverjük. A rcakcióclcgyet ezután 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hagy-' juk felmelegedni, majd 100 ml etil -acctáttal hígítjuk. Az elegyet leszűrjük, a szürlctet ötször éterrel majd telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium -szulfáttal szárítjuk. Az oldatot azután vákuumban betöményítve 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR spektrum: 6 [ /CD3/2CO ] 1.00 l .50 /91I, m, C/ /CII3/2 csNC1I2CH3/, 2.67 -3.10 /2H, széles, NH2 3.27- 3.82 és 3.87 4.19 /61I, m, piperazin CI12/, 4.36 és 4.41 /111,2s, 3 11,5.20 /2II, s,Cll2Ph/, 5.37 és 5.39 /lH,2s, 5 II/, 5.91 /111, d, j711z,CH/, 6.78-7j07 és 7.10-7.45 /8lI, m, fenil és ticnil -H ck/, 8.50 és 8.60 /Hl, 2s, CO NIl/,9.90 /lll.d.J 7II/..NIIC1I/. c/ 6 ß < DL--2 [ /4 etil 2,3 dioxopiperazin 1 il/ karonilamino] 2 /tien 2 il/ -aectamido) 6 tv formamido pcnicillánsav benzilészter előállítása. 20 ml diklór metánban feloldunk 1,16 g 6 tv amino 6(3 (/DL 2 f /4 etil—2,3 dioxopiparizin 1 -il/ 2f>. példa-karbonilamino]-2-/tien-2-il/-acetamido)-penicillánsav-bcnzilésztert, és az oldathoz 1,5 ml piridint adunk 0- -S^C-on. Az oldatot ezután 0,81 g hangyasav-ccctsav- anhidriddcl kezeljük, és a reakcióelegyet 0-5°C-on 1 óráig keverjük. Ezután 0,5 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 1 mólos sósavoldattal, majd hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, végül telített konvhasóoldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük és 60-as szilikagélen / < 230 mcsh ASTM/ kromatogra faljuk. Az eluálást etil-acctáttal végezve megkapjuk a szétválasztott dius/.tercoizomercket. „r * * * * * 6 7 Az első cluátuin olyan diasztereoizomer, amelyik az oldalláncon L-konfigurációt tartalmaz /0,44 g/; [cvj_ D2 0 = +71.5° le 1 CI ICI3 -ban/; ÍR spektrum: y max /Kik/, 3280 széles 1782,1740,1710, 1680 széles, 1505 széles, 1460, 1392, 1368, 1324 széles, 1265 széles, 1200 sli.és 118^cm ; NMR spektrum: 5 /CDC13/ 1.04-1.36 /9H, m, C(CH3/2 és CH2C113/, 3.31-3.65 /4H, in, NCH2CN2N/, 3.90-4.15 /2H, m. CII2CI13/, 4.39 /1H, s, 3-H/, 5,13 /2H, s, CH2 Ph/, 5.61 /111, s, 5 II/, 5,78 /1H, d, J 8Hz, NHCH/, 6 85 7.00 és 7.11-7.40 /8H, ni, fenil és tienil - H’ k/, 7 75 /111, s, CONH/, 8.02 /lH, s, NHCHO/, 8.11 /lH.s, CHO/,9.82 /III, d,J 8 Hz.NHCH/. Az oldalláncon D konfigurációjú diasztereoizomér a második eluátum /0,33g/; [a] I)20 - +79.8° IC 1 CIIC13 -ban/; ÍR spektrum: 7 max /KBr/ 3400 sh, 3280,1782,1740 sh, 1710, 1680 széles, 1505, 1460, 1391, 1368, 1330,1280, 1262 és 1185 cm _l ; . __ NMR spektrum: b /CDC13/ 0.98 és 1.10—1.37 /9H,.m, C/ /CH3/2 és CHjCiy, 3.25 -3.98 /6H, m, NCH2CH2 NC1í2/, 4.38 /111, s, 3-H/, 5.12 /2H, s, CH2Ph/, 5.54 /III, s, 5 TI/, 5.82 /IH, d,J 8Hz,NHCH/,8.13 /2H,széles szingulett NHCHO/, 8.58 /111, széles szingulett, CO NH/, 10.00/IH.d. J 8Hz,NI!CH/. di 6 ß ( D - 2-[ /4-ciil 2,3 dioxopiperazin-1 —il/ -karbonilaminoj —2—/tien -2 il/-acetamido)-6 a-formamido pcnicillánsav nátriumsójának előállítása._ 2 ml vizet tartalmazó 20 m! tetrahidrofuránban fe loldunk 280 mg 6 (3 ( D-2-f /4-etil—2,3-dioxopiperazin -1 -il/ karbonilamino]-2-/tien-2-il/-acetamido]- 6 a formamido penicillánsav-benzilésztcrt és az elegyet 280 mg 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium katalizátor felhasználásával 4 óráig hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk, tetrahidrofur,ínnal mossuk,, a szürlctet pedig a mosófolyadékkal egyesítve vákuumban betöményítjük. A vizes maradékra etil— acetátot öntünk és az elegy pH-ját 1 mólos nátrium-hidrogén karbonát oldallal 8-ra állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist etil-acctáttalés éterrel mossuk, majd 5 mólos sósavoldattal 2 pll-ra savanyítjuk etil-acet it jelenlétében. A fázsokat szétválasztjuk, a vizes fázist tovább extraháljuk etil acctáttal. Az egyesített extraktumokat 2 pH melleit vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, cs vízmentes magnézium szulfáttal szárítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra párolva 70 mg 6 ß- ( D—2— [ /4 etil -2,3 dioxopiperazin 1 - il/ -karbonilamino]-* 2 /tien 2-il/ aectamido) 6 a formamido penicillánsaval kapunk. A savat 30 ml vízben szuszpendáljuk,a pH-t 1 mólos vizes nátrium hidrogén- karbonát-oldattal 6,1- re állítjuk be, és . 15 perc múlva az elegyet leszűrjük és^a 2 23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
