188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

1

188 983

jük és szárazra pároljuk. 1,39 g nyers terméket kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk. így 0,95 g cím szerinti vcgyületet kapunk. Kitermelés 59%.

IR spektrum: 7max /CH2/Cl2/ 3275, 1790, 1770, 1750, 1725,1715,1695,1682 /sh/, 1500,1210 cm" 1 ; g

NM.R spektrum: Ô [ /CD3/2CO ] 0,97 és 1.18 /6H, 2s,gém dinre tilék/, 1.Í7 /3H, t, J7Hz, -CH2CH3/, 3.48 /2H, q, J7Hz, -CH2CH3/, 3.65 /2H, m, píperazin -CH2/, 4.00 /2H, m, píperazin -CH2/,4.39 /111, d, C 3 proton/, 5.18 /2ri; s, észter -CH2/, 5.26 /2H,s, karbonát -CH2/,5.58 10 /1H, s, C-5 proton/, 5.73 /1H, d, J7ílz, D20-val lecserélve szinguíettre esik össze, a- pro ton/, 7.10-7.70 /14H, m, aromások/, 8.16 /Í H, s, -NHÇHO/, 8,23 /1H, s, D2Ö-Val lecserélhető, -ŐNHCHÖ/, 868 /III, s, D2Ö-val lecserélhető, 6 /?-amido proton/, és 10.05 /ÍH, s, J7Hz, D2O-val lecserélhető,-amido proton/.

dl 6 a -forniamido-6/3-<D-2-[ /4-etiÍ-2.3-dioxo—piperazin-1 -il/-karboniI-amino]-2-/4-hidroxi-fenil/ -acctamido)- penicillánsav nátriumsójának clőállíta-0,50 g /0.625 húrtól/ 6 a-fonnatnido-6 ß-( D- ^ —2—[ /4-etil-2,3-dioxo-píperazin -1 —il/ —karbonil —, -amino]-2 -/4 -benzíloxi-karboniloxi-fcnii/-ácetamido)-penicillánsav-bcnzilésztert feloldunk 15 ml tetrahidrofuranBaH^majd ezt 15 ml etanojban és 1 ml vfebén szuszpendált 0,5 g, 10% palládium-tartalmú szénhordpzós palládium-katalizátorhpz adjuk hozzá, melyet előzőleg egy fél óráig hidrogéneztünk. Az elegyet ezután 45 percig hidrogénezzük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és hígított nátrium - hidrogén karbonátoldattal mossuk. A szűrlctet etil -acetáttal telített nátrium-kloriddai mossuk 1,5 plI-ra savanyítjuk. À terméket ezután 1:1 arányű tetrahidrofurán és etil acetát eleggyeí extraháljuk. Á/ egyesített extraktumokat tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium .szulfáttá! szárit]uk és szárazra pároljuk. 0,25 g szabad savat kapunk fehér, szílárd anyag formájában. Ezt vízben sznszpéndáljuk és a szíriénzíó pH-ját gondosad 2-röl 7-re', állítjuk be hígított nátrium—hjdrogénkarbonát—oldat hozzáadásával. A kapott oldatot lcszűijük és liofilizáljuk. 256 mg cím sze- 4q rinti penicillin-származékot kapunk. Kitermelés 69%. A Hplc egy fö csúcsot mutat.

ÍR spékTfum: 7max /KBr/ 1770,17ÍÖ, 1685,1670, 1610,

ISlOfin"1 • NMR sp

30

35

spektrum: 6 /D20/ 0-95 és 133 /6H, 2s, gem dime- 45 ... PtÄlP. -CH2CH3/, 3.50 /2H, q, J7Hz, -CHjCflj/, 3.65 /2H, m, píperazin -CH2/> 3.98 /2H, mi, pipcrázin CH2/, 4.16 /III, s, C-3 proton/, 5.37 /itt, s,' C—5 proton/, 5.59 /111, s, űr proton/, 6.86 és 7.35 /4H,

Í9Hz:árpniások/ és 8.00 /Ifi, s, -NHCHO/'. 50

“ MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 0.1.

6. példa

6 a formamido 6 ß ( 1.-2 ( /4 etil 2,3 dioxo pipe-^ razm 1 11/ karba ni lu mit 10] 2-/4 hidroxi fenil/ aeetamidtí) penicilldnsav nátriumsójának előállítása

a/ 6 a-amino 6 ß ( L -2--[ /4 etil —2,3 - dioxo piperazin-1 -il/-karbonil - amino] - 2-/4 benziloxi - karboníloxi fen.il/-acctamido)-penicillánsav-benzilészter 60

előállítása.

Ezt a vcgyületet 84%-os kitermeléssel állíthatjuk elő, ha a 6 « metiltio 6 0 -< L-2-[ /4 etíl-2,3- dioxo píperazin- 1 -ij/-karbonil-arinno]-2 -/4-benzilpxi-ka.rr boníloxi fenil/—acetainido)—penicÍllánsav—benzílésztcrt 65

14

merkuri-acetát jelenlétében ammóniával reagáltatjuk ; D-izomerrel kapcsolatban leírtak szerint.

IR spektrum: 7 /CH2C12/ 3280, 1780, 1765, 1750

1715,1690,1680 /sh/, 1495,1215 cm"1;

NMR spektrum: 6 /CDC13/ 0,95-1.40 /9H, m, gém dimeti lek és -CH2CH3/ 2.61 /2H, s, -NH2/, 3.10 -370 /4H,m piperazin -CH2 és CH2CH3/, 3.75-4.15 /2H, m, pipera zin -CH2/, 4.31 / 1H, s, C-3 proton/, 5.11 /2H, s, észter CH2/, 5.19 /2H,s, karbonát -CH2/, 5.33 /ÍH, s, C-5 proton/, 5.45 /ÍH, d,J6Hz,a-proton/, 6.90-7.70/14H, m, aromásak/, 8.22 /ÍH, s, 6 /S-amido--proton/ és 9.81 /ÍH, d, J6Hz, Q'-amido -proton/.,

~bj 6 á-formamido 6 ß- ( L-2 [ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin -l-ií/-karboni!-amino]-2-/4-benziloxi-fcnil/-acelamido)-peniciIlánsav-benzilésztei előállítása.

Ezt a vcgyületet 61%-os kitermeléssel állíthatjuk elő. ha a 6 a-amjno -6 ß-( L-2- [ /4-etíl-2,3-dioxo-piperazin -1 -il/-karbonil-amino] -2- /4-bcnziloxi - -karboniloxi- fcnil/ -acctamidpj-pcnicillánsav-benzüésztert piruíin jelenlétében hangyasav-ccetsav-anhidriddcl reagáltatjuk a D -izomerrel Jkapcsolatban leírtak szérűit;. ■■■ ' ■ ■

ír/spektrum; 74** /CH2C12/ 3280, 1790, 1765, 1750, .1715,1690,1500, 148ÖVT215 ciji“1 ;

NMR Spektnnji;^ /3tt, t, J7Hz, -CH2

CH3/, í 31 /6ll, s, gém dimetilek/, 3.45 /2H, q, J7Hz, - CIÍ3CII3/, 3.62 /2H, mőpiperázin CH2,4.0Ö /2H, m, 'plj^ízijí”-;Cll2// 4!46 /líf, s,17—3 proton/, 5.19 'fiú, s, észter CIlJ, 5.26 (21í, s, kaibónát CI12/, 5.61 /ÍH, s. CV-5 protöii/, 575 ’ flTi, d. I7Hz, D20-os.lecseréléskor szjrígúíc'ttre esjk/7)ssze/ -proton/, 7.10-7.65 /14H, m, árömásdk/', 6/öS"’/ftCïÇ^-Ni^ttö/, 861 /ÍH, s, D?0- val le^réihcjő^ lf,6Ö /ÍH, s, D20-vaí lccserélhctqró ß -arnido proton/, és 9.99 /ÍH,"d,'J7Hz, D20-val leescrcljictcT/a anikio proton/. _ ___

cf b a fohuainído -é ß ( L—2 —[ /4—etil—2,3 -dioxo—pipclrtzíh r ÍÜ karbqní.1 amino]-2-/4-hidroxi-fenil/ -aççtaiiiidp) rreiTfcilîànày p átriumsójának ejőállítá“sá. *' - ’ ...' ő C ■- " '-,7;p--'jEzt.a vcgyületet 44%-os k.ihozatallal állíthatjuk elő a 6 a fonnatiiido - 6 /3 -< L-2—[ /4—etil—2,3—dioxo—- pipcrázin 1 íl/ karbonil ahiitio]-2-/4 -benzUoxi- Kaáhjhiíoxi fcjiii/ acetamido)-pcnicillánsav-benzilesztert a D Ízűménél kapcsolatban leírt módon hidrogcnolizdjuk. *

IR snektrum: 7max /KÖR/ 1770, 1710, 1675, 1610,1510

chn ; . . ;......'k'k VZ - : : ■ 4 , v

NMR spektrum: 5 ./Ö20/ I í3 /3H, s, gém dimetíl/, 1.21 /3H, t, 17Hz, CH2CH3/, 1.43 /3H, s, gém dimetil/, 3.52 /2H, q, J7llz, -CH2CH3/, 3.69 /2H, m, piperazin-CH2/,

4.01 /2H, rn, piperazin. rÇH2/, 4.22 /ÍH, s, C-3 proton/,

5.49 /Ifi, s, C-5 proton/, 5.58 /ÍH. s. a proton/, 6.93 és 7.36 /4TÍ, AA’BB’, J9Hz aromások/ és 8.11 /lH, s, - -NHCHO/.

MIC /jug/ini/ P. mirabilis 889 125.

7. példa

6 a formavúdo 6 ß [ D 2-/2 fenil amino 4 -hidro xi pirimidin 5 il urcido/-2 -fenil -acctamldo\-penicíllansav dinütriimsöjának előállítása.

51 mg ,0,25 nnnól/ 5 - amino -2-(fenil -aniino)-4- hidroxi pirimidint feloldunk 10 ml vízmentes tetra-