188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

1

188 983

2

szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,18 g látszólag tiszta terméket kapunk hab formájában. Kitermelés 94%.v __ IR spektrum: 7max /CH2C12/ 3380, 3310, 1785, 1745, 1690, 1525,1350 cm-1;

NMR spektrum: 6 /CDC13/ 1.33. /6H, s, gém dimetilek/, 279 /2H, széles szingulett, amino protonok/, 4.46 /1H, s, C-3 proton/, 4.93 /IH, s, a-proton/, 5.20 /2H7sj benzilészter CH2/, 5,31 /2H, s, PNB észter CH2/,5.43 /1H, s, C-5 proton/, 7.10-7.70 /10H, m, aromások/, 7.87 /1H, s, amido proton/ és 8.21 /2H, rész AA’BB’, .

PNB aromások/. _______________

cl 6 a-formamido-6 ß-[ 2—|p—nitrobenziloxi—karbonil/_2-/3-tienil/-acetamido]-penicillánsav-benzilészter előállítása

1,15 g /1,8 mmól/ 6 a-amino-6 ß-[ 2-/p-nit- ^ robenziloxi-karbohii/—2-/3-tienil/-acetamido]-peniciI- lánsav—benzin észter 30 ml vízmentes diklór-metános oldatát 0°C-on 1,42 g /18 mmól/ piridinnel, majd 0,79 g /9 m—mól/ hangyasav—ecetsav-anhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 0-5° C-on két óráig keverjük, majd 0,5 normál sósavval, hígított nátrium-hidrogén-karbonáttal és tömény sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 0,97 g nyers terméket kapunk. Ezt szílikagéllel tisztítva megkapjuk a kívánt vegyület

0,16 g -ját fehér hab formájában. Kitermelés 52%.__

IR spektrum: ■y_ax/Ch2Cl2/ 3390, 3310, 1790, 1745, 1695,1525,1350 cm'1; *

NM spektrum :ő /CDC13/ 1.28 /6H, m gém dimetil diasztereoizomerek/, 4.00 és 4.02 /1 H, 2s, C—3 proton diasztereoizomerek/, 4,83 és 4,86 /1H, 2s, a-proton diasztereoizomerek/, 5,14 /2H, s, benzil-észter CH2/, 5.23 12H, s, PNB észter CH2/, 5.60 /1H, s,C-5 protonok/, 700-750 /10H, m, aromások/, 7,79 és 7,82 /Ul, 2sJ lecserélhető D20-val, 6 /3-amido diasztereoizomerek/ és 7,97-8.25 /4H, m, 1H exchangeable with D20, PNB aromások, formamido és formil proton/; m/e 499, 471, 469, 456, 441, 303, 276, 250, 240,194,153,136, 114, 91.

dl 6_a- forrnamido-6 ß-[ 2-karboxi_-2-/3-tienil/-acetamido] penicillánsav dinátriumsójának előállítása._

0,55 g /0,84 mmól/ 6 a—formamido—6 i3—f 2—

— /p-nitrobenziloxi-karbonil /—2-/3 -tienil/-acetamido]--penicillánsav-benzilészter 15 ml tetrahidrofuranos oldatát hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, mely 10 ml etanolban és 1 ml vízben 0,6 g 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort tartalmaz, melyet előzőleg 0,6 g további katalizátor hozzáadása előtt egy órán át hidrogéneztünk. A hidrogénezést két óráig végezzük, majd azután a katalizátort leszűrjük és hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szűrlctet éterrel mossuk, a pil-ját 4-rc állítjuk be és etil—acetáttal mossuk. A pll-t ezután 1-re csökkentjük és a terméket etil acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat tömény sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,25 g szabad savat kapunk fehér hab formájában. Ezt acetonban feloldjuk, majd 2 normál nátrium etil hexanoát oldattal /az oldószer 0,59 ml/, 1,18 mmól metil ízobutil keton/, majd éterrel kezeljük. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,16 g cím szerinti vegyülelet kapunk. Kitermelés 40%. A llplcegy csúcsot mutat.

ÍR spektrum: 7max /KBr/ 1765, 1665, 1600, 1550 cm NMR spektrum: 5 /D20/ 1,20 1.60 /6H, m, gém dimetil diasztereoizomerek/, 4.25 /III, m, C 3 diasztcrcoizomérek/, 5.59 / 1H, s, C-5 proton/, 7.05-7.50 /3H, m, aromások/ és 8,09 és 8.12 /1H, 2s, formil diasztereoizomerek/.

MIC /ug/ml/ P. mirabilis 889 25.

4. példa

6 ot—formamido—6 ß— ( D-2-[/4-etil-2,3—dioxopiperazin-l-il/-karbonil-amino]-2-fenil-acetamido)-penicillánsav nátriumsójának előállítása

a/ 6 a-amino-6 ß—( D—2—[ /4-etil—2,3-dioxipiperazin-l-il/-karbonil-amino]-2-fenil-acetamido>penicillánsavr benzilészter előállítása.

978 mg /1,5 mmól/ 6 a-metiltio-6 ß-( D-2[ / /4-etil-2,3-dioxopiperazin-l-iI/-karbonil-amino]—2—fenil—acetamido)— penicillánsav—benzilészcrt feloldunk 15 ml vízmentes dimetil-formamidban -40°C-on nitrogén atmoszféra alatt és az oldatot 2 ml vízmentes dimetil formamidban oldott 480 mg /1,5 mmól/ merkuriacetáttal keverjük, majd ezt követően rögtön 1 ml dimetil—formamidban oldott 28 mg / 1,65 mmól/ vízmentes ammóniaoldattal kezeljük. Az elegyet egy óráig keverjük -40°C és — 10°C közötti hőmérsékleten, majd etilacetátra öntjük és vízzel, illetve sóoldattal mossuk. Magnézium— -szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 710 mg lényegében tiszta terméket kapunk halványsárga üveg formájában. Kitermelés 76%,

IR spektrum: 7 /CII2Cl2/ 3380, 3280, 1780, 1740, 1715, 1690 cnfY;

NMR spektrum.6 /CDC13/ 0,80— 1,50 /9H, m, gém dimetil-csoportok és CH2CH3/ 2.82 /2H széles sz.ingulett, amino -protonok/, 3 20-3.80 /4H, m, piperazin CH2 és CH2CH3/, 3.85-4.25 /2H, m, piperazin CH2/, 4.34 /III. s.C-3 proton/, 5.18 /2H, s, észter CH2/, 5.42 /1H, s,C-5 proton/, 5.58 /1H, d, J =7Hz, a-proton/, 7.20-7 60 35 /11H, m, aromások és NH/ és 10.05 /1H, d,J=7Hz,amiilo -proton/.

b/ 6 a—formamido—6 ß-{ /D—2—[ /4—etil—2,3—dioxo— piperazin-l-il/-karbonil-amino]-2-fenil -acetami-do) penicillánsav benzilészter előállítása. " ..

40 0,50 g /0,8 mmól/ 6 a-amino-6 ß-( D—2—1/4—

etil— 2,3— dioxopiperazin-í—il/—karbonilaminol—2—fenil -acetamido)-penicilÍánsay-benzilésztert feloldunk 30 ml vízmentes diklör-metánban és az oldatot először 0,63 g /8 mmól/ piridinnel majd 0,35 g /4 mmól/ hangya- 45 sav-ecetsav-anhidriddel kezeljük 0°C-on. A reakcióelegyet ezután szobaliőmcrsékletre hagyjuk felmelegedni 3 óra leforgása alatt, majd 0,5 normál sósavoldattal, hígított nátrium - hidrogén—karbonát-oldattal, végül tömény sóoldattal mossuk. Magnézium -szulfáttal szárítjuk, leszűr 50 jűk és bepároljuk. 0,45 g nyers terméket kapunk. Ezt szikkagélen tisztítva 0,37 g cím szerinti vegyuletet kapunk. Kitermelés 71%.

IR spektrum: 7 /KBr 3400, 3300,1785, 1740,1710 1680,1500 cm;

55 NMR spektrum: ő'[ /CD3/2SO]0.07- 1.20 /9H, m, gém dimetilek és CII2CH3/, 3.2o 3.65 /4H, m, piperazin CH2 és CI12CII3/, 3.75 4.00 /2H, in, piperazin Cll2/, 4.40 / /1H, s, C-3 proton/, 5.14 /2Ï1, s, észter CH2/, 5.45 /1H, s, C-5 proton/, 5.63 /111, d, J=7Hz, a-proton/, 7.20- 60 7.60 tóOll, m, aromások/, 8.03 /1H, s, formil proton/,

9 09 /ifi, s, lecscrélliető D2O ban, 6/3 amido proton/ és 9.96 /211, m, lecserélhető D20-ban, -amido és formamido protonok/.

cl 6 a formamido-6 ß < P—2 |/4 etil-2,3-dioxo - 65 - piperazin 1 -il/-karbonilamino] 2-fcnil-acetami-12