188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 983 A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású új 0-laktám származékok előállítására, melyek az állatok, különösen az emlősök mikroorganizmüsök által, különösen Gram negatív organizmusok által okozott fertőzésének kezelésére használhatók. A találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati kompozíciók is, amelyek a fenti antíbakteriálisan aktív vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként. A találmány olyan ß - laktam antibiotikumok előállítására Vonatkozik, melyek «- formamido (formamidii) szubsztituenset tartalmaznak a (3-laktám gyűrű karbonil csopoitjával szomszédos szénatomon. Az « - formamido kifejezés a (k) képle tű szerkezetet jelöli. A találmány körébe tartoznak azok a vegyülctek is, melyek szerkezetében az (1) képletű csoport szerepel. Általánosságban a találmány tárgyát képezi az olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve azok sóinak előállítására vonatkozó eljárás, amelyben R1 jelentése hidrogénatom vagy R3CO- képletű csoport, ahol RJ jelentése 1-4 szénatomos halogén - alkoxi-csoport vagy egy vagy két helyettesítőt tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a helyettesítők lehetnek adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil - oxi -csoporttal vagy fenil —( 1 -4 szénatomos alkoxi) karbonil oxi csoporttal helyettesített fenilcsoport, fonoxi-, karboxil -, tienil -, amino-, amino - -tiazolil , szulfonil , karbamoil-, fenil (1-4 szénatomos alkoxi) csoport, cianocsoporttal helyettesített 1 4 szénatomos alkil tio csoport vagy karboxil csoporttal és 1 4 szenatómos alkilcsoporttal helyettesített 14 azéna'e mos alkoxi imino -cső port, adott esetben 1 4 s,-énatomos alkilcsoporttal, tienil karbont!-csoporttal és/vagy fenil (2 4 szénatomos alkentl)- karbonil-csoporttal, valamint ben zopiranilcsoporttal, kumarinilcsoporttal, adott esetben a fenilcsoportön arnino -szulfonílcsoporttal sz.ubs'.tituált fenil -amino hidroxi pirimidinil -csoport tál helyettesített ureidocsoport, (1-4 szénatomos alkil) dioxopiperazinilcsoporttal, hidroxi- triazolo pirimidinil -csoportlal, (benzil- arnino- hidroxi pirimidinií- csoporttal] kumarinilcsoporttal, adott esetben' turáni!- inctil amino - vagy metiiszulfonil -csoporttal szubszlituált oxoimidazoíidinil csoporttal .14 szénatomos alkoxi karbonil-' imidazolidinil- csoporttal, (L -4 szénatomös • alkil) hidroxi- naftiridinil-csoporttal, valamint (1 - -4 szénatomos alkil)-fcarbaiiiloil--, arnino-, fenil— és karbamidocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoprttal helyettesített karbonil-amirlö— csoport^ •R2 jelentése hidrogénatom, alkáÜfématom vagy fiziológiailag elfogadható észtercsoport, azaz. fenil-1 -4 - s/énaiomos alkil-, adott esetben elágazó láncú 1 - 4 -szénatomos alkanoil -oxi 1-4 -szenatomos—alkil--, vagy difcnil -1-4 szénatomos-alkil-csoport, Y jelentése -S -C(CU3)2-, -S-CH2- vatty -Y1 - -Cll2 C(Z)= képletű csoport, ahol Y1 jelentése oxigén - vagy kénalom, Z jelentése CH2Q képletű csoport, ahol Q jelentése hidrogénatom. 1 4 szénatomos alkanoil- „ oxi-, piridilcsoport, vagy tiocsoporton keresztüí kapcsolódó, kén és/vagy két, három vagy négy nitrogénatornot tartalmazó öttagú heteroaromás csoo port, amely adott esetben oxocsoportot tartalmaz és adott esetben hidroxil - , 1-4_széuatömos alkil— -és/vagy difenil -metil-oxi -karbonil-metil-csoporttal van helyettesítve. Az itt használt Jiaiogénatom” kifejezés, ha csak másként nem definiáljuk jelenthet fluor- , klór-, bróm— vagy jódatomot, célszerűen azonban klór— vagy brómatomot jelent. - ; ,7 ' ” A találmány szerinti vegyülctek tartalmazhatnak mind amínocsoportot, níindkarbpxi)csoportot vés ezért amfoter-ionkétit viselkedhetnek, vagyis gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal sókat képezhetnek. A formamido-csoport célszerűen két izomér alakban létezhet, antelycknél a - Nll-CHO csoport hidrogénatomjai cisz - vagy tránsz-hclyzetűek, de ezek közül a transz -helyzet a domináns. A Y jelentése lehet -S-C/CH3/2~, -S-CH2-, -S-CH2-C/CH2Q/= vagy 0 Cll2 C/CI12Q/ =. képletű csoport, amelyekben Q jelentése hidrogénatom, áciloxi - vagy heterocikliltio - csoport. A Y jelentése célszerűen a /!/ általános képletű vegyületekben -S-C/CII3/2 -és ~S-CH2-C/CN2Q/ = képletű csoport, ha á /íj általános képletű vegyület penicillin— vagy cefalosporin - származék. A V jelentése főleg -S~C/ClJ3/2 -- képletű csoport. A Y jelentése célszerűen lehet továbbá -S~CH2-CZ= képletű csoport, amelyben Z jelentése a fenti. Az olyan /!/ általános képletű vegyülctek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, vagy valamely aminocsoportot védő csoport, főleg intermedier termékek gyanánt használhatók, az olyan /I/ általános képletű vegyületek. előállítására, amelyekben RJjelentése acilcsoport, amely bármely olyan csoport lehet, amely antibakteriálisan aktív penicillinékben vagy cefalosporinokban található. Az olyan jlj általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése a fentiekben megadott, elsősorban az olyan jlj általános képletű vegyületek előállításánál használhatók közbülső termékként, amelyekben R2 jelentése szabad karboxil csoport vagy annak gyögyászátilag elfogadható sója. Tekintve, hogy a találmány szerinti (3-laktám antibiotikum vegyületeket gyógyászati készítményekhez szándékozunk felhasználni, érthető, hogy azokra megfeleli» tiszta formában van szükségünk, például legalább 50‘fees tisztaságban, de inkább legalább 75%-os tisztaságban, de célszerűen legalább 95%-os tisztaságban ja százalék itt súlyszázalékokat jelent/. A nem tiszta készítményeket Elhasználhatjuk a gyógyászati kompozíciókhoz, szükséges tisztább készítmények előállítására, bár a találmány szerint előállított közbülső vegyületek tisztasága kevésbé kritikus, mégis világosan kell látnunk, hogy a megfelelően tiszta forma előnyösebb a (3-laktam antibiotikus vegyületek gyanánt. Célszerűen hacsak lehetséges, a találmány szerinti vegyületeket. kristályos alakban állítjuk elő. Az R1 által képviselt aminocsóportot védő csoport a fentiekben megadott. A találmány szerint előállított vegyületek egyik előnyösen használható alcsoportját az olyan /III/ általános képletű vegyülctek, illetve azoknak gyógyászatilag elfogadható sói, illetve in vivo hidralízálható észterei alkotják, amelyekben Y jelentése ugyanaz mint a jlj általános 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
