188937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására
1 ! 88 937 2 2. 10 ml trifluor-ecetsav és 8 ml anizol elegyéhez hozzáadunk 0,4 g benzhidril-7ß-[/Z/-2-[2-/triti]-amino/-tiazoi- 4 - il] - 2 - [12 - piperidon - 3 - il/ - oximino]- acetamido] - 3 - [/I -metil - 1H - tetrazol - 5 - il/ - tiometilj - 3 - cefém-4-karboxilátot és az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, hogy a trifluor-ecetsavat eltávolítsuk. A maradékhoz étert adunk és a porszerű csapadékot leszűrjük. A csapadékot vízben szuszpendáljuk és nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, hogy feloldjuk. Az oldatot etilacetáttal mossuk, majd Amberlite XAD-2 (bejegyzett márkanév, a Rohm és Haas Co., USA, terméke) nemionos polimer gyantán oszlopkroinatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 10 %-os vizes metanollal eluáljuk. A cefalosporin vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. 0,9 g nátrium-7/3-[/Z/-2- /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - [/2 - piperidon - 3 - il/ - oximino] - acetmido] - 3 - [/l - - metil - 1H - tetrazol - 5 - il/tiometil]-3-cefém-4-karboxilátot kapunk. NMR (D20) 5: 1,5-2,3 (4H,m), 3,0-3,4 (2H,m), 3,4-3,6 (2H,m), 3,90 (3H,m), 4,0 -4,2 (2H,m), 5,03 (lH,d,J = 5Hz), 5,63 (lH,d,J = 5Hz), 5,85 (lH,s). 10. példa 1. 18,2 g foszforoxikloridot adagolunk cseppenként, jeges hűtés közben 9,2 ml dimetil-formamidhoz, majd az elegyet 25-35 °C közötti hőmérsékleten keverjük 30 percen át. Ezután 0 °C-ra hütjük és 100 ml kloroformot adunk hozzá, majd —35 °C-ig tovább hűtjük. Az elegyhez -35-25 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 20 g /Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol-4-il]-2-[/2-pirrolidon-3-il/-oximino]-ecetsav (1-izomer) és 5,6 ml trietilamin 160 ml dimetil-formamidban készült oldatát, majd ugyanezen a hőmérsékleten keverjük további 20 percen át. 16 g 7-amino-cefalosporin-sav, 48 g trimetil-klór-szilán 35,6 ml piridin 160 ml N,N-diinetil-acetamidban készült elegyét 10—20 °C közötti hőmérsékleten keverjük 2 órán át és így 7-amino-cefalosporin-sav oldatot készítünk. Ezt -35-20 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegletjük a reakcióelcgyhez. A keveréket további 20 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd erős keverés közben 2 1 jeges vízbe öntjük. A kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel, etilacetáttal és éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 26,5 g 7(3 - [/Z/ - 2 - [2 - /tritil - amino/ - tiazol - 4 - il] - 2 - [/2 - pirrolidon-3-il/-oximino]-acetamido]-cefalosporin savat kapunk (1-izomer) színtelen porként. NMR (DMSO-d6) 5: 2,06 (3H,s), 2,1-2,5 (2H,m), 3,1-3,4 (2H,m), 3,45 (lH,d,J = 18Hz), 3,75 (lH,d,J = 18Hz), 4,6-5,02 (3H,m), 5,17 (lH,d,J = 5Hz), 5,6-5,9 (lH,m), 6,81 (lH,s), 7,1-7,6(15H,m), 7,97 (1 ll,s), 8,88 (1H,széles s), 9,64 (lH,d,J = 6Hz). 2. 18 ml víz és 18 ml dimetil-formamid elcgyélrez hozzáadunk 67,5 g nátriumjodidot és 10,9 g piridint és az elegyet 80 °C-ra melegítjük. Ezután 11,5 g 7(3-[/Z/-2- [2 - /tritil - amino/ - tiazo - 4 - il] - 2 - [/2 - pirrolidon - 3 - il/-oximino]-acetamido]cefalosporin savat (1-izomer) adunk hozzá az elegyhez és 35 percen át 80 °C-on keverjük. Lehűtés után 90 ml jeges vizet adunk hozzá a reakcióelegyhez és etilacetáttal mossuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, hogy az etilacetátot ellűvolítsuk és a pH értékét 10 %-os sósavval 2 értékre állítjuk be. A kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és ''ákuumban megszárítjuk. 11,9 g 7(3-[/Z/-2-[2-/tritilarnino/ - tiazol - 4 - il] - 2 - [/2 - pirrolidon - 3 - il/ - oximino] - acetamidoj -3-/1 - piridinio - metil/ - 3 - cefém -4-karboxilátot kapunk (1-izomer), mint nyers halványsárga port. 3. 5,5 g kapott 7(3-[/Z/-2-[-/tritil-amino/-tiazol-4-il]-2- [12 - pirrolidon - 3 - il/ - oximino] - acetamido] - 3 - /I - piridinio- metil/-3-cefém-4-karboxilátot (1-izomer) oldunk 90 ml 80 %-os hangyasavban. Az oldatot eg)' órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepárolj ik és a maradékhoz 200 m! vizet adunk. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, a vizes szűrletet etilacetáttal mossuk. Ezután vákuumban bepároljuk, hogy az etilacetátot eltávolítsuk és 200 ml nemionos adszorpciós gyantát tartalmazó oszlopra visszük (Diaion IIP—20 márkanevű gyanta, a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. terméke). Az oszlopot vízzel mossuk, majd 20 %-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékhoz acetonl adunk. A kapott porszerű csapadékot leszűrjük. 1,6 g 7|3-[/Z/-2-[2-amino-tiazol4- il] 2 - ]/2 - pirrolidon - 3 - il/ - oximino] - acetamido] -3-f -piridinio-metil/-3-cefém-4-karboxilátot (1-izomer) kapunk halványsárga porként. A termék fizikai-kémiai tulajdonságai megegyeznek a 6. példában kapott termékével. ' 11. példa A 10. példa 1. pontja szerint előállított 2,5 g 7|3-[/Z/- 2 - ! - /tritil-amino/ - tiazol -4 - il] - 2 - [/2 - pirrolidon - 3-il'-oximino]-acetamido]-cefalosporin savat (1 izomer) oldunk 50 ml 80 %-os hangyasavban és az oldatot egy óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk, majd a vizes keveréket nátriumhidrogcnkarbonáttal semlegesítjük. A vizes keveréket ezután etilacetáttal mossuk és vákuumban bepáioljuk. A kapott anyagot 200 ml nemionos adszorpciós gyantát (Dianion HP-20) tartalmazó oszlopra viszszük. Az oszlopot vízzel mossuk, majd a 10. példa 3. pontjában leírt eljárás szerint kezeljük. 1,0 g nátrium- 7(3 - [IZj - 2 - /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - [/2 - pirrolidon - 3 - il/ - oximino] - acetamido] - cefalosporanátot (1-izomer) kapunk halványsárga porként. A balraforgató izomer más elnevezése: nátrium-7/3-[/Z/-2-/2-amino-tiazol- 4 -il/ - 2 - [/3S/ - 2 - pirrolidon - 3 - il/ - oximino] - acetamido]-cefalosporanát. NMR (DjO) 5: 2,12 (3H.s), 2,3-2,6 (2H,m), 3,2-3,9 (4H,m), 4,75 (líl.d.J = !3Hz), 4,95 (lH,d,J = 13Hz), 5,10 (lH,t.J = 7Hz), 5,25 (lH,d,J = 5Hz), 5,85 (lH,d,J = = 5Hz), 7,08 (lH,s). Az így kapott termeket a 7. példában leírt eljárás szerint reagáltatjuk és 70-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-[/2- pirrolidon - 3 - il/ - oximino] - acetamido] -3-/1 - piridinio-metiI/-3-cefém-4-karboxüátot (1-izomer) kapunk. 12. példa 960 mg 7/3-[/Z/-2-/2-amino-tiazo!-4-il/-2-[/2-pirro!idon- 3-il/-oximino|-acetamido]-cefalosporin sav, 730 ml izonik< tinamid, 4,5 g nátriumjodid cs 3 ml víz elegyét 65—70 °C közötti hőmérsékleten keverjük 6 órán át, majd Ie-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
