188929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilidén-pirrolo [2,1-b] kinazolinok és benzilidén-pirido [2,1-b] kinjazolinok aminoszármazékainak előállítására

1

188 929

2

8. példa

2 g 2-[N-(3-benzilidén-9-oxo-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,l - bjkinazolin - 6 - il) - amino - karbonil] - benzoesavat feloldunk 30 ml forró dimetil-formamidban, majd az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig kevés vízben oldott 0,4 g nátrium-liidrogén-karbonáttal reagáltatjuk. Ezután az elegyet jeges vízzel hígítjuk, a kapott csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. Ily módon 1,8 g 2 - [N - (3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - porrolo[2,l - bjkinazolin - 6 - il) - amino - karbonil] - benzoesav-nátriumsót kapunk, a vegyület olvadáspontja: >300°C.

Analóg módszerrel állítjuk elő a következő vegyületek:

cisz - 2 - [N - (3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidr - pirrolo[2,l - bjkinazolin - 6 - il) - amino - karbonil] - 1 - ciklohex - 4 - én - karbonsav - nátriumsó, melynek olvadáspontja: >300 °C és

(Z) - 3 - [N - (3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,l - bjkinazolin - 6 - il) - amino - karbonil]-2-propénsav-nátriumsó, melynek olvadáspontja: >300 °C.

9. példa .■

1,58 ml bór-trifluorid-éterátot tartalmazó 190 ml víz* metnetes metanolban 1,22 g (Z)-3-[N-(3-benzilidén-9- oxo-1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,l - bjkinazolin - 6- il)-amino-karbonil]-2-propénsavat 8 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra bepároljuk, majd a csapadékot kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Ilyen módon 1,1 g (Z) - 3 - [N - (3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidrog - pirrolo[2,l - bjkinazolin - 6 - il) - amino - karbonilj-propénsav-metilésztert kapunk, mely 233 —

235 °C-on olvad.

10. példa

2 g 6-amino-3-benzilidén-l ,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1 - b]kinazolin-9-ont 120 ml dimetil-acetamidban és

2,8 ml piridin jelenlétében 3,66 g 3-piperidino-propionilkioriddal reagáltatunk,: a reakciót szobahőmérsékleten, 18 órán át végezzük. A reakcióelegyet ezután 1 liter diizopropil-éterrcl hígítjuk és a kapott nyúlós-ragacsos anyagot vízben oldjuk. A vizes oldatot dinátrium-hidrogén-foszfáttal semlegesítjük, majd azt kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk és az anyagot kloroform-metanol-elegyből kristályosítjuk. Ily módon 1,9 g 3-benzilidén-6-[N-(3-piperidino-propanoil)-amino]-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,l-b]kinazolin-9- ont kapunk, a vegyület olvadáspontja: 230—234 °C.

NMR (CDCI3+CF3COOD) ő ppm: 1,68 (m) (6H, C—3, C—4 és C—5 piperidinil-protonok), 2,62(m) (811, C—2 és C—6 piperidinil-protonok és — COCH2CH2<), 3,72 (tt) (2H, C—2 protonok), 4,22 (t) (C—1 protonok, 7,28-7,62 (m) (5H, fenil-protonok), 7,62 (dd) (1H, C—7 proton), 7,80 (t) (1H, -CH=), 7,90 (d) (1H, C-5 proton), 8,18 (1H, C-8 proton).

11. példa

2.3 g 6-amino-3-benzilidén-l ,2,3,9-tetrahidro-pirroio[2.1-b]kinazolin-9-ont 100 ml dimetil-acetamidban 3 órán keresztül, 1,35 g klór-acetil-kloriddal reagáltatunk; a reakciót 1,9 ml piridin jelenlétében, szobahőmérsékleten végezzük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. így 2,4 g 3-benzilidén-6-(N-klóracetilamino) - 1,2,3.9 - tetrahidro - pirrolo[2,l - bjkinazolin-9-oont kapunk, ami 281—284 °C-on (bomlás közben) olvad. Ezt a vegyületet 90 ml dimetil-acetamidban 1 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében 0,63 g morfolinnal 4 órán át reagáltatjuk, a reakciót 60 °C-on és keverés közben végezzük. Lehűlés után a csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. Aceton-etanol-elegyből végzett kristályosítással 1,4 g 3-benzilidén-6-(N-morfolino-acetil-amino)- 1,2 3,9-tetrahidro-pirrolo[2,l -bJkinazolin-9-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 223—225 °C.

NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,70 (m) (4H, C-3 és C-5 mo folinil protonok), 3,23 (s) (2H, — CO—CH2 — N<),

3,28 (dt) (2H, C—2 protonok), 382 (m) (4H, C-2 és C—6 mrrolinilprotonok), 4,25 (l) (2H, C—1 protonok), 7,33-7,70 (rn) (6H, C—7 proton és fenil-protonok), 7,70-7,92 (m) (2H, =CH- és C-5 proton), 8.23 (d) (11 . C-8 proton).

A fenti eljárással analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő:

3 - benzilidén - 6-<N - [{4 - metil - 1 - piperazinil) - aceiil] - amino) - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,I - bjkinrzolin--9-on, melynek olvadáspontja: 252-254°C;

3 - benzilidén - 6 - <N - [(1 - pirrolidinil) - acetil] - aminő) - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,l - bjkinazolin - 9- on, melynek olvadáspontja: 205—207 °C:

3 - benzilidén - 6 - (N - [(1 - piperazinil) - acetiljarnrno) - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2.1 - bjkinazolin-9-on, melynek olvadáspontja: 180-195 °C:

3 - benzilidén - 6 - [N - (N'.N' - dietil - amino - acetil) - amino] - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,l - bjkinazolin-9-on. melynek olvadáspontja: 191-193 °C;

3 - benzilidén - 6 - <N - [(4 - etoxikarbonil - 1 - piperazin 1) - acetil) - amino) - 1,2,3,9 - tetrahidro - piriolo[2.1- bJkinazolin-9-on, melynek olvadáspontja: 250—252 °C; és

3 - benzilidén - 6 - [N - (3-morfolino - propanoil)ammo] - 1.2.3.9 - tetrahidro - pirrolo[2.1 - bjkinazolin- 9-on, melynek olvadáspontja: 241 -244 °C.

12. példa

1,8 g 6-(trifluoracetil-amin)-3-benzilidén-l ,2,3,9- tetrahidro-pirrolo[2.1 -b]kinazolin-9-ont (olvadáspontja: 320-323 °C) 75 ml dimetil-formamidban 2.4 g etilbróm-acetáttal reagáltatunk: a reakciót 1,95 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében és keverés közben végezzük, 25 órán át szobahőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 60 °C-on. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá és ecetsavval megsavanyítjuk. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és diklór-metár/metanol elegyből kristályosítjuk. Ily módon 1.2 g 6 • [N - (etoxi - karbonil - metil) - amino] - 3 - benzili-11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

! 60