188913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-ecetsav-észterek előállítására
1 188 913 2 A találmány tárgya eljárás az I képletű, thienamycin intermedierként hasznosítható, új diasztereomerek előállítására. A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melynek mikrobiológiai előállításmódját a 3 950 357 5 számú amerikai egyesült államokbeli, legújabb szintézisét pedig a 62 840 sz. európai szabadalmi leírás ismerteti. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az I képletű vegyületek egyszerű lépésekkel, új intermediereken át és iq jó kitermeléssel állíthatók elő a 185 081 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás vegyületeiből. E korábbi vegyiileteket most III általános képlettel jelöljük, melyben R1 hidrogénatomot, vagy amidvédőcsoportként adott esetben egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenil- 15 vagy benzilcsoportot jelent. A III. általános képletű vegyületből deketálozás és azt követő redukció (ill. adott esetben védőcsoport-eltávolítás) után kapjuk az I képletű új diasztereomer-párt, melyet kívánt esetben kromatográfiás úton komponenseire bonthatunk szét. Az I képletű diasztereomerekből katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el a benzhidril-csoportot, amikor is a megfelelő azetidinil-ecetsav-származékot kapjuk, melyet az EP 62 840 sz. szabadalmi leírás ismertet a thienamycinné való továbbalakítással együtt. A találmány tárgya tehát eljárás az I képletű új diasztereomerek előállítására, oly módon, hogy egy III általános képletű vegyületből — ahol R1 hidrogénatomot, vagy amidvédőcsoportként adott esetben egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoportot jelent — az etilén-ketálcsoportot lehasítjuk és a kapott új II általános képletű vegyületet redukáljuk, és a kapott terméket, adott esetben az amidvédőcsoport eltávolítása után kinyerjük. Kívánt esetben a kapott diasztereomer-párt komponenseire választjuk szét. A találmány szerinti eljárás értelmében egy III általános képletű vegyületből indulunk ki. A III általános képletű új vegyületeket, a 184 496 és 185 081 lajstromszámú szabadalmunk védi, előállításmódjukat azonban a jelen bejelentés példáiban is ismertetjük. A III általános képletű vegyületekből az etilén-ketálcsoport lehasítását valamely savval végezzük. A sav lehet szulfonsav, így pl. p-toluol-szulfonsav, lehet szilil-halogenid, így például nátrium-jodid és szilícium-tetraklorid elegyéből vagy nátrium-jodid és trimetil-szilícium-klorid elegyéből képződő szilil-halogenid, vagy valamely ásványi sav, előnyösen perklórsav. A deketálozást valamely alkalmas szerves oldószer, előnyösen valamely keton, pl. aceton, vagy klórozott szénhidrogén és acetonitril elegyében végezhetjük. Ezután a reakcíóelegyet semlegesítjük és a kapott új II általános képletű vegyületet kívánt esetben kinyerjük. A II általános képletű vegyületet ezután redukáljuk. A redukciót célszerűen valamely komplex fémhidriddel, előnyösen alkálifcm-[tetrahidrido-borát III)]-tal végezzük. Ha Rl helyén hidrogénatomot tartalmazó III általános képletű vegyületből indulunk ki, akkor a redukció után közvetlenül az I képletű diasztereomer-párt kapjuk. Ha R1 helyén amidvédőcsoportot tartalmazó III általános képletű vegyületből indulunk ki, akkor a védőcsoportot a redukció után távolítjuk el. A védőcsoport eltávolítását oxidálószerekkel végezzük. A dimetoxi-benzilcsoport peroxidiszulfát típusú oxidálószerrel, a metoxi-fenilcsoport cérium (IV) só és sav együttes alkalmazásával, az amino-fenilvédőcsoport cérium (IV) só és sav, vagy jégecetes krómtrioxid alkalmazásával távolítható el. A kapott diasztereomer-párt kívánt esetben komponenseire választjuk szét. Erre a célra elsősorban kromatográfiás elválasztás az előnyös. Adszorbensként szilikagélt (Kieselgel PF254 + 366) eluensként benzol-aceton = = 7:3 elegyet alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa Benzhidril-<(2R5,3 SR)-3-[l (RS ésSR)-hidroxietil]-4-oxo-2-azetidiniI-acetát> 4,89 g (10,0 mmól) benzhidril-<(2 RS, 3 S7?)-l-(2,4- dimetoxi-benzil)-3-[l (RS és 5!/?)-hidroxi-etil]-4-oxo-2- azetidinil-acetát), 10,81 g (40,0 mmól) kálium-peroxi-diszulfát (K2S208), 28,65 g (80,0 mmól) dinátrium-hidrogén-foszfát (na2HP04 * 12 H2 O), 56,0 ml acetonitril és 25 21,0 ml víz elegyét 3 órán át forraljuk keverés közben. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrletet elválasztjuk. A szíirlet vizes részét 3X 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 10 %-os vizes nátrium-karbonát oldatta], majd telített vizes konyhasó oldattal ki- 30 rázzuk, szárítjuk (MgS04), bepároljuk. A maradék olajat oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk (Adszorbens: Kicselgel G, eluens: diklórmetán-aceton 7:1). Kitermelés: 1,73 g (51 %) cím szerinti keverék. IR (KBr): 3400,3250, 1755,1735 cm"1. 35 1H-NMR(CDC13): 8 1,18-1,32 dd (3H); 2,20-3,00 m (1H+2H+1H); 3,65-4,28 m(lH+lH); 6,1 s(lH); 6,9 s(lH); 7,30 s (10H). A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk 40 elő: a) 41,2 g (0,109 mól), a 2263/80 számú közzétett magyar bejelentésben ismertetett, a VI általános képletnek megfelelő fransz-etil-[-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metill,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidinkarboxilát] (Z = etil, 45 R = dimetoxi-benzil-csoport) 50 ml etanolos szuszpenziójához keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 5,21 g (0,130 mól) nátrium-hidroxid 60 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet addig keverjük, míg tiszta oldat nem keletkezik (kb. 20 perc). Az oldathoz ezután 100 50 ml vizet adunk, és 100 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval savanyítjuk pH = 1-ig, majd gyorsan 100 ml, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A mara- 55 dék olajat toluol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 35 g (92 %) transz-1-(2,4-dimctoxibenzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)4-oxo-2-azetidinkarbonsav. (VI általános képletű vegyület; Z = hidrogén, 60 R = dimetoxi-benzil-csoport). Op.: 117-118 °C (toluol). Elemanalízis aCi7H21N07 (351,35) összegképletre: számított %: C 58,11; H 6,03; N 3,99. talált %: C 58,17; H 6,30; N 4,24. 65 IR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm-1. 2
