188852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyomor és nyombélfekély ellen hatásos új tiadiazolidin-származékok előállítására
1 188 852 2 szuszpenzió) váltottuk ki a fatális bélfekélyesedést. A vizsgálandó anyagokat az indometacin-kezelést követően adtuk az állatoknak, szintén orálisan. A bélfekélyesedés kialakulásához, eltérően a gyomor fekély kialakulásától, hosszabb idő (48 — 72 óra) szükséges. A bélfekélyesedés értékelésére az általunk kidolgozott [Ezer és Szporny, J. Pharm. Pharmacol 27, 866 (1975)] ún. felfújásos módszert alkalmaztuk. A módszer lehetővé teszi a fekélyesedés folyamatának kvantitatív követését. A bélfal szakítószilárdsága, amelyet Hgmm-ben adunk meg, a fekélyesedés súlyosbodásával összhangban fokozatosan csökken. b) índometacinna! kiváltott nemfatális bélfekélymodeli: Nem éheztetett, 120 — 150 g súlyú H-Wistar patkányoknak p.o. 7,5 mg/kg indometacint adtunk, nemfatális bélfekély indukálása céljából. Az indometacin-kezelés után 4 órával, majd 24 és 48 óra múlva ismét kezeltük az állatokat a vizsgálni kívánt anyaggal orálisan. Az állatokat az utolsó kezelés után 24 órával, illetőleg az indometacinnal történt fekély-indukció után 72 órával öltük meg. A bélfekélyesedés értékelésére szintén az ún. felfújásos módszerünket használtuk. Abszolút alkohollal kiváltott gyomor-nekrózismodell : Ezt a módszer A. Robert [Gastroenterology, 77, 433 (1979)] vezette be a citoprotekció fogalmával együtt. 120- 150 g-os nőstény H-Wistar patkányokat 24 órán át éheziettünk, vizet kaptak; 0,5 mi/ 100 g testsúly abszolút alkohol szondán át történő beadása előtt 30 perccel orálisan adtuk a vizsgálandó anyagot. Az alkohol beadása után 2 órával megöltük az állatokat, gyomrukat kivettük, a nagy görbület mentén felvágtuk, enyhén mostuk, majd kifeszítettük. A mirigyes részen található hosszanti nekrotikus csíkokat mm-ben mértük [értékelés Derelanko és Long szerint történt: Proc. Soc. Exp. Bioi. and Med 166, 394 (1981)] és az átlagos lézió hosszát adtuk meg egy gyomorra számítva, a gyomor-ciloprotekció mértékét pedig a kontrolihoz viszonyított %-ban fejeztük ki. A fent ismertetett farmakológiai módszerekkel végzett vizsgálataink során azt találtuk, hogy a 5 találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek említett különösen előnyös képviselője, a 3 - benzil - 2 - ciánimino - tiazolidin (RGH-5901) a különböző farmakológiai tesztek mindegyikében igen hatékony fekélyellenes anyagnak bizonyult. Shay- 10 patkányok gyomorsav-szekrécióját alacsony dózisban (EDJ0 = 5,3 mg/kg i.p.) gátolja. Aszpirinnal kivágott gyomorfekélyeket orális egyidejű adás mellett gátolja (ED50 = 2,1 mg/kg p.o.). Az utóbbi időbei Robert állal bevezetett abszolút alkoholb neurózis-tesztben az RGH-5901 ugyancsak hatékony [Robert és mtsai., Gastroenterology, 77, 43 3-443 (1979)]. Különösen figyelemreméltónak taitjuk, hogy az RGH-5901 az indometacinnal ki- 2Q vá tolt vékonybél-fekélyesedést, egyidejű kezelés me llett gátolja. Ugyanis jelenleg az egyik legjobb fekélygátló szernek tekintett cimetidin saját tapasztalataink (Ezer és Szporny: J. Pharm. Pharmacol, 33 250-251 (1981)] és mások vizsgálatai szerint 25 [Der Soldato és mtsai, Brit. J. Pharmacol 67, 33-37 (1979); G. L. Kauffman és mtsai., Proc. Soc. Exp. Bioi. 16}, 512— 14 (1979)] nem képes kivédeni az indometacin által indukált bélfekélyesedést. Ezt alátámasztja Mitchell és Sturrock klinikai 30 beszámolója [Brit. Med. J. 284, 731 (1982)], melyben leírták, hogy reumás-fekélyes betegeknél perforáció lépett fel, amikor cimetidint és indometacint egyidejűleg szedtek. A humán terápiában jelenleg all almazott antikolinerg-vegyüleíek (Propanthe- 35 lirt, Gastríxon) sem képesek kivédeni az indometacirnal kiváltott bélfekélyesedést. A fent ismertetett kísérletek eredményeit az alábbi ! - 7. táblázatban foglaltuk össze. A táblázatok fejrovatában alkalmazott rövidítések: 40 állatok száma t.s = testsúly Sz Sz. = szakítószilárdság 1. táblázat RGH-5901 gyomorsav-szekréciót gátió hatása Shay-patkányokon (pylorus-lekotés. 4 óra) Kezelés n Dózis mg/kg i.p. Savszekréció pmól HC1 100 g t.s. Gátlás %-ban Megjegyzés Kontroll 20 — 429 — RGH-5901 5 1,25 436 0 RGH-5901 10 2,5 358 17 RGH-5901 10 5,0 3(1 30 ED^ 5,3 RGH-5901 20 10.0 0 100 RGH-5901 5 25,0 0 100 4
