188851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-karbonsav-észterek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 851 2 dozó anyaggal, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló anyag segítségével, amikoris abban az esetben, ha oldószerként vizet használtunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazunk. Segédanyagként alkalmazhatók például a következők: víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolaj frakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, így természetes kőlisztek (például kaolin, agyagföldek, talkum, kréta), mesterséges kőlisztek (például magas diszperzitás fokú kovasavak, szilikátok), cukrok (például nád-, tej- vagy szőlőcukor), emulgeáló anyagok (például poli - oxietilén - zsírsav - észterek, poli - oxietilén - zsíralkohol - éterek, alkil-szulfonátok vagy aril-szulfonátok), diszpergáló szerek (például lignin, szulfit, szennylúg, metil-cellulóz, keményítő vagy poli - vini! - pirrolidon) és csúsztató szerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav vagy nátrium - lauril - szulfát). A készítményeket a szokásos módon alkalmazzuk, előnyösen orális vagy parenterális, különösen perlinguális vagy intravénás adagolással. Orális adagolás esetén a tabletták természetesen a fent felsorolt hordozó anyagok mellett további adalékanyagokat, igy nátrium-citrátot, kálcium-karbonátot vagy dikálcium-foszfátot is tartalmazhatnak egyéb további adalékok, így keményítők, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin és hasonlók mellett. A tablettázáshoz felhasználhatók továbbá csúsztató anyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát vagy talkum is. Vizes szuszpenzió és/vagy elixir esetén, melyeket orális adagoláshoz használnak, a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízesítő és színező anyagokkal is keverhetők. Parenterális adagolás esetén az oldatok a hatóanyagokon kívül alkalmas folyékony hordozó anyagokat is tartalmazhatnak. Intravénás adagolás esetén a napi dózis mintegy 0,01 — 10 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,1 — 5 mg/kg testsúly, míg orális adagolás esetén mintegy 0,05-20 mg/kg testsúly, előnyösen 0,5-5 mg/kg testsúly. Adott esetben azonban szükséges lehet, hogy eltérjünk a megadott mennyiségektől, a vizsgálati állat testsúlyától, illetve az adagolás módjától függően, de az állat fajtájától és egyéni tulajdonságaitól, valamint a gyógyszerkészítménnyel, az adagolás módjával, idejével és intervallumával kapcsolatos reakciótól is függően. így néhány esetben elegendő lehet a megadottnál kevesebb hatóanyag alkalmazása, míg más esetben a megadott felső határt is át kell lépni. Nagyobb mennyiségek adagolásakor ajánlatos azt a nap folyamán kisebb adagokban beadni. A humángyógyászatban ugyanilyen dózis adagok alkalmazhatók. Természetesen itt is érvényesek a fenti meggondolások. Előállítás i példák 1. példa az ( 1) képle tű vegyidet előállítása 20 g (49,5 mmól) 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil - 4- (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2- hidroxi - etil) - izo - propil - észtert felveszünk 83 ni 96 %-os salétromsav és 660 ml víz keverékében és 1 órán keresztül forraljuk. Ezután 5 — 10 °C hőmérsékletre lehűtjük és hígított nátrium-hidroxidcal enyhén meglúgosítjuk. A kiváló olajat metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az clajos maradékot éter/petroléter elegyben elkeverjük és kristályosítjuk, ezután leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 13,1 g (66 %) 2,6- dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil - észter, olvadáspont: 120 °C. 2. példa a (2) képletű vegyidet előállítása Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - d karbonsav - (2 - klór - etil) - izo - propil - észter s£ létromsavas reakciójával 69 %-os kitermeléssel kapunk 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin- 3,5 - dikarbonsav - (2 - klór - etil) - izo - propil - észtert, olvadáspont: 80'C. 3. példa a (3) képletű vegyidet előállítása Az I. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6 - jimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - izo - propil - észter salétromsavas reakciójával 71 %-os kitermeléssel képünk 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin- 3,5 - dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - izo - propil - észtért, olvadáspont: 93 °C. 4. példa a (4) képletű vegyület előállítása 20,1 g (50 mmól) 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil)- izo - propil - észtert 75 ml piridinben oldunk. Hozzáadunk 5,9 g (75 mmól) acetil-kloridot. Az enJoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyít 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjiik, majd vízre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot hígított sósavval mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat petroléterrel elkeve ve kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk. Ily módon 20,5 g (93 %) 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil)- piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - acetoxi - etil) - ize - propil - észtert kapunk, olvadáspont: 68 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
