188825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penicillanoil bisz(hidroxi-metil)-karbonát- származékok előállítására

1

188 825

2

8,5-öt. A klorl'ormos rétegei azután elválasztjuk és a vizes fázist friss kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és kis térfogatra pároljuk be (kb. 20 ml).

1,5 g (10 mmól) bisz(klórmetil)-karbonát 15 ml 5 kloroformmal készített oldatához 0 "C-on cseppenként hozzáadjuk a fent leírt módon készített tetrabutil - ammonium - 1,1 - dioxo - penicillanátot. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át kever- 10 jük. A kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk és a nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk.

6. példa

Jódmetil -1,1- dioxo - penicillanoiloxi - meid - 20 karbonát előállítása

3,37 g (10 mmól) klórmetil - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - karbonát 50 ml acetonnal készített oldatához 7,5 g (50 mmól) nátrium-jodidot adunk és az elegyet egy éjszakán át szobahő- 25 mérsékleten keverjük. Az acctont csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel majd konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyo- 30 máson bepároljuk, így a jódmetil származékot kapjuk, amelyet kívánt esetben szilikagélen kromatografálva tisztítunk.

A fenti eljárást megismételve aceíon helyett dimetilformarnidda! és nátrium-jodid helyett nátri- 35 um-bromiddai, brómmelil - 1,1 -, dioxo -penicillanoiloxi •• metil - karbonátot kapunk.

Farmakokinetikai vizsgálat

Patkányoknak 20 mg/kg dózisban orálisan (l) képletü vegyületet adagoltunk, majd a kísérleti ál- 4g latok vérmintáiban az adagolást követően 4 órán át vizsgáltuk a hatóanyagból képződött ampicillin és sulbactam szintjét. A kapott adatokat grafikusan ábrázoltuk, a görbe alatti terület (area under the serum curve, AUC) pg/mJ/óra egységben kifejezve, jellemzője a vegyület biológiai hatásának (biológiai érvényességének). A következő táblázatban e kísérletnél kapott számszerű eredményeket foglaljuk össze.

5 db á

/. Táblázat

(1) képletü vegyület farmakokinetikai vizsgálatának eredménye orális adagolás esetén

Mintavétel ideje óra

Ampicillin

Sulbactam

0,25

1,74 ±0,09

2,18 ±0,49

0,5

1,83 ±0,13

1,44 ±0,13

1

1,30 ±0,08

0,83 ±0,07

1,5

0,84 ±0,06

0,56 ±0,07

2

2,46 ±0,05

0,36 ±0,05

3

0,20 ± 0,02

0,21 ±0,02

4

0,11 ±0,01

0,16±ü,02

\UC gg/ml/óra

2,92

2,57

Bisz(klórmetil)-karbonát előállítása

Lényegében Kiing és munkatársai módszerével járunk el: Compt. rend. 170, 111-113, 234-236 (1920); Chem. Abslr. 14, 1304 (1920).

59 ml dimetil-karbonát, 120 ml széntetrakloriddal készített oldatát jeges fürdőn hűtjük. Az oldaton klórgázt buborckoltalunk keresztül, miközben ultraibolya fénnyel besugározzuk. A reakciót addig folytatjuk, amíg a kiindulási anyag nagyrésze átalakul. A feleslegben levő klórgázt nitrogénnel eltávolítjuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot rövid oszlopon desztilláljuk az elválasztó fejet 50 mm nyomáson tartva. A kívánt tennék forráspontja 95— 100 °C/50 mm. Kitermelés: 68 g.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) képletü vegyület és gyogyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (X) és (IX) általános képletü vegyületet - a képletekben Q jelentése azido-, benziloxi - karbonil - amino - csoport, 4 - nitro - benziloxi - karbonil - amino - , 1 - metil - 2 - metoxi - karbonil - vinil - amino - csoport, Z, és Z2 közül az egyik egy sóképző kationt jelent, a másik pedig egy - CH2OC||OCH2X képletü csoportot, ame-O

iyen belül X jelentése klór-, bróm- vagy jódalom — poláros szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk így a (11) általános képletü intermediert kapjuk, és ennek Q csoportját redukcióval vagy a védőcsoport eltávolításával aminocsoporttá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióidő 0 ~ 80 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy M heíyén nátrium- vagy kálíumiont vagy tetrabutil-ammónium-csoportot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk.

6