188825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penicillanoil bisz(hidroxi-metil)-karbonát- származékok előállítására
1 188 82.) 2 ion, a megfelelő savból állíthatók elő, például vizes tetrabutil - ammonium - hidroxiddal végzett semlegesítéssel, vízzel nem elegyedő szerves oldószer, például kloroform jelenlétében. Az oldószeres réteget elválasztjuk és a terméket az oldószer lepárlásé- 5 val izoláljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) vagy (VI) általános képletű vegyület nátrium- vagy káiiumsóját ekvimoláris mennyiségű vizes tetrabutil - ammonium - hidrogén - szulfáttal kezeljük, vízzel nem elegyedő oldószer jelenlétében, a kicsapódott 10 alkálifém - hidrogén - szulfát - sót kiszűrjük, és a terméket az oldószer lepárlásával izoláljuk. Gyógyászati célokra a találmány szerinti sók közül a gyógyászatilag elfogadható sók használhatók fel; a többi sók is alkalmasak azonban számos 15 egyéb célra. Ilyen lehet bizonyos vegyületek elkülönítése és tisztítása, továbbá a gyógyászatilag elfogadható sók elválasztása a nem sószerü kísérőktől. Az (I) képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói emlősökben in vivo baktériumellenes hatást mutatnak, amely hatás a penicillin-származékoknál általában használt módszerekkel kimutatható. így például az (1) képletű vegyület beadható egereknek, amelyeknél akut fér- ^ tőzést váltottunk ki egy patogén baktérium standardizált tenyészetének intraperitoncális beoltásával. A fertőzés súlyosságát úgy állítjuk be, hogy az egerek 1 - 10-szeres mennyiségét kapják a LD,no értéknek (az LD100 az a minimális inokulációs érték, amelyre szükség van, hogy a kontroli-egerek 100 %-a elpusztuljon). A vizsgálat végén a vegyület hatását úgy állapítjuk meg, hogy megszámoljuk azokat a túlélőket, amelyeket beoltottunk á baktériummal és a találmány szerinti vegyülettel kezel- 35 tünk. Az (I) képletű vegyüieteket adagolhatjuk orálisan vagy szubkután is. A találmány szerinti vegyületek in vivo baktériumellenes hatása lehetővé teszi, hogy emberek és emlős állatok baktériumfertőzéseinek kezeié- 4c sere használjuk őket orálisan vagy parenterálisan adagolva. A vegyületek olyan fertőzések kezelésére is használhatók, amelyeket szuszceptibilis baktériumok okoznak embereken. Az (I) képletű vegyületek 6 - (2 - amino - 2 - fenil 4D - acetamido) - penicillánsavra (ampicilünre) és sulbactamra bomlanak le, a sulbactam ezután ß-laktamáz-inhibitorként hat és növeli az ampicillin hatásosságát. így az (I) képletű vegyületek olyan baktériumok elpusztítására alkalmazhatók, amelyek ér- 50 zékenyek ampicillin és sulbactam I : I arányú elegyére, azaz az Escherichia coli és a Staphylococcus aureus bizonyos törzseinek elpusztítására. Annak meghatározására, hogy valamely Escherichia coli vagy Staphylococcus aureus törzs érzé- 55 keny-e bizonyos találmány szerinti vegyülelrc, a korábban leírt in vivo vizsgálat alkalmazható. Egy másik módszer például a minimális inhibíciós koncentráció (MIC) mérése az ampicillin és a sulbactam 1 : 1 arányú elegyére. Az MIC érték mérhető az international Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing által javasolt módszerrel [Ericsson és Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinavica, Supp. 217, Section B: 64-68 ; 1971 )j. A módszer szerint agy-szív infúziós agarl alkalmaznak. Egy éjszakán át tenyésztett kultúrát iOO-szorosára hígítanak standard inokulumként való felhasználásra (10-20 000 sejtet körülbelül ),002 ml térfogatban visznek fél az agar felületére; 20 ml BHI agar/dish). A vizsgálandó vegyületből 12 kétszeres hígítású mintát készítenek, amelyekben a vizsgálandó vegyület kezdeti koncentrációja 200 mcg/'ml. A lemezeket 18 óra hosszat 37 "C hőmérsékleten tartják, majd értékelik, és az értékelés során nem veszik figyelembe a különálló telepeket. A vizsgált mikroorganizmus érzékenysége (MIC) meghatározható annak a legalacsonyabb koncentrációnak a megadásával, amely teljesen meggátolja a növekedést szabad szemmel látható módon. A találmány szerinti baktériumellenes vegyületet vagy annak sóját embereknek és emlős állatoknak beadhatjuk önmagában vagy más antibiotikumokkal és/vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítóanyagokkal kombinálva. A hordozó vagy a hígítószer megválasztása az alkalmazási módtól függ. így például, ha a gyógyszerkészítményt orálisan akarjuk beadni, a baktériumellenes hatóanyagot kiszerelhetjük tabletta, kapszula, pilu!a, por, szirup, elixir, vizes oldat, szuszpenzió vagy más hasonló készítmény formájában, a gyógyszerészeiben szokásos módon. A hatóanyag aránya a hordozóhoz viszonyítva természetesen függ a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a beadni kívánt dózis nagyságától. Amennyiben tablettákat akarunk készíteni, a szokásos hordozóanyagokat, így például laktózt, nátriumcitrátot, és foszforsav sókat alkalmazhatunk. A tabletták különböző szétesést segítő komponenseket, például keményítőt tartalmazhatnak, továbbá adagolhatunk síkosító anyagokat, úgymint magnézium-szlearátot, nátrium-lauril-szulfátol vagy lalkumol. Amennyiben kapszulákat akarunk előállítani, hígítóanyagként használhatunk laktózt és nagy molekulasúlyú polietilén-glikolokat, így például 2000-4000 molekulasúlyú polietilén-glikolokat. A vizes szuszpenzió előállításához a hatóanyagot emulgeáló és szuszpenzióképző szerekkel keverjük össze. Kívánt esetben adagolhatunk édesítő és/vagy ízesítő anyagokat is. Parenterális adagolás céljára (intramuszkuláris, intraperiloneális, subkután és intravénás alkalmazás) készíthetünk steril oldatokat, amelyek pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferoljuk. Intravénás alkalmazás céljára olyan oldatot kell előállítani, amelyben az oldott részek összkoncentrációja megfelel az izotóniásnak. Mint azt korábban is említettük, a találmány szerinti baktériumellenes vegyületek emberek kezelésére is használhatók és a napi dózis nem különbözik jelentősen más "klinikáikig alkalmazott penicillin-típusú antiobiotikumok dózisától. A dózis mennyisége változhat a kortól, a testsúlytól és a kezelendő egyén érzékenységétől, továbbá a betegség természetétől és súlyosságától függően. A talál, mány szerinti vegyüieteket orálisan általában napi 20- 100 mg/testsúly kg dózisban, parenterálisan 4
