188807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrazinokarbonsav származékok előállítására
1 188 807 2 alkilcsoport vagy összekapcsolódva 3-7 metiléncsoportból álló gyűrűt képeznek - oldószeres közegben 20 és 140 °C közötti hőmérséklettartományban reagáltatnak, a kapott reakcióelegyből az (1) általános képlett! vegyületet ásványi sav vizes oldatával sószerű oldható formában kinyerik, majd a víz és az ásványi sav feleslegének eltávolítása és/vagy a pH-érték 5,5 - 7,0, célszerűen 6,4-re állítása után adott esetben egy másik oldószer segítségével többnyire kristályos formában elkülönítik. A találmány tárgya új eljárás bidrazinokarbonsavszármazékok előállítására aminokarbonsavszármazékok N-aminezése útján. Közelebbről, a találmány az (1) általános képlelü vegyületek előállításának új eljárására vonatkozik — a képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy naftilcsoport, adott esetben hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkilén-dioxicsoporttal előnyösen 4- vagy 3,4-helyzetben helyettesített benzilcsoport, vagy 2 - metil - 2 - etoxi - benzo(I,3)dioxolán - 5 - il - alkil - csoport, és R3 jelentése -COOR4, -CN vagy CONH, csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport A hidrazinkarbonsavak és származékaik szerepe lényeges; egyrészt köztitermékek peptidanalógok szintézise során, másrészt önmagukban is rendelkeznek biológiai hatással (W. Knobloch és munkatársai; J. prakî. Chem. 36, 29 (1967)). így például az L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - díhidroxi - benzil) - propionsav erősen gátolja az. 1, - DOPA - dekátboxiláz. enzimet, és előnyös sajátsága, hogy nem hatol át a véragygáton. (A „DOPA” rövidítése itt és a következőkben 3,4 - díhidroxi - fenil - alaniní jelent.) Azon eljárások, melyek az optikailag aktív hidrazinokarbonsavak ipari méretben rendelkezésre álló aminosavakból való előállítását célozzák, megtakarítják a rnccmát elválasztásának költséges lépését akkor, ha optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmaznak, tehát a szintézis vonalvezetése („stratégiája”) szempontjából előnyösebbek a totálszintéziseknél (amilyen például a Strecker-szintézis hidrazinnal, vagy haiogén-karbonsavak reakciója hidrazinnal). Az irodalomban eddig leírt, illetve figyelembe vett eljárások alkalmazása során azonban ezt az előnyt lerontja, hogy a feldolgozás módja költséges vagy a kémiai reakció szelektivitása nem kielégítő. Erre jellemző példaként szolgál az (1) képletéi L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - díhidroxi - benzil) - propionsav szintézise, amelyet nagyon behatóan megvizsgáltak [S. Karady és munkatársai: J. Org. Chem. 36, 1946 és 1949 (1971); 88 091 számú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás és analóg szabadalmi leírások]. Az N-aminező reakció céljára alkalmas kiinduló anyagnak kínálkozik a (2) képletű L-a-metil- DOPA, mely világszerte általánosan használt vérnyomáscsökkentő gyógyszer, s ezért számos cég 5 tonnás méretekben gyártja. Az irodalom részletes adat jkat tartalmaz három olyan eljárásra vonatkozóan, melyek során a (2) képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportjain védőcsoportot viselő előanyagaiből (prekurzoraiból) vagy ennek származékai- 10 hói ndulnnk ki. Ezek az eljárások a következők. 1. Az „A” reakcióvázlat szerint a (3) képletű 0,0-dímetíl-származékqt reagáltatják hidroxilamin-O-szulfonsavval. így a kiinduló anyagból és a hidiazinszármazékból álló keveréket kapnak, me-15 fyet csak igen nehezen (kromatográfiás úton) lehet alkotórészeire bontani. A szerzők lemondtak ennek a saját véleményük szerint — „nagy léptékben has 'Halhatatlan módszernek” az alkalmazásáról [S. Karady és munkatársai; J. Org. Chem. 36, 1949 20 (1971)]. 2. A „B" reakcióváz.lat szerint egy L-a-metil- DOPA előanyag (5) képletű anionját reagáltatják klór-aminnal. Ennek az eljárásnak hátrányai a kö-25 vetkezők: az (5) képletű anion képzése költséges (acilvédöcsoportot igényel, és az anion képzéséhez nátriu n-hidridet kell használni dimetil-szulfoxiddal);- klór-aminnal kell dolgzni; 3Q - a reakció időtartama hosszú (12 óráig is elhúzódhat);- a (6) képlelü aminezelt terméket mérsékelt hozammal nyerik: saját vizsgálataink is megerősítik a fentebb idézett irodalomban [S. Karady és mim-35 kalársaí: J. Org. Chem. 36, 1949 (1971)] megállapító t azon tényt, hogy az unv nézés nem megy végbe teljesen, és kromatográfiás elválasztás szükséges ahhoz, hogy a kiinduló anyagtól mentes végtermék legyen elkülöníthető. 40 3. A „C” reakcióvázlat szerint a (7) képletű hid; nloinsavat - melyet (2) képletű vegyliléiből KOCN-tal és metilezéssel, vagy (3) képletű vegyüle bői KOCN-os kezeléssel nyernek — hipokioritoidaltal és hidrazinnal alakítják át (4) képletű ve- 45 gyiilelté Eiinek az eljárásnak is jelentős hátrányai vannak:- a technológiai folyamat sok lépést igényel; az ami nézés összhozama csekély: ha a (7) képlelü kiindulási anyagot a (3) képletű vegyületből 50 állítják elő, a (4) képletű vegyület hozama legfeljebb 46 míg ha a (7) képletű kiindulási anyagot a (2) képletű vegyületből állítják elő, a vegyület hozama legfeljebb 35 °„-ot ér el (S. Karady és munkatársai: J. Org. Chem. 36, 149 (1971): és a 88 091 bb számú német demokratikus közlársaságbeli szabadalmi leírás adatai alapján), mivel az N-karbamoilcsoport bevezetése sem végezhető el kvantitatív hozammal: 60 - a végtermék elkülönítése körülményes, mert a u (4) képletű vegyület színes lebomlási termékeit (3,4- dimetoxi-fenil-aeelon és ennek kondenzációs termékei) exlrakcióval kell eltávolítani. Továbbá, a 88 091 számú német demokratikus 65 köztársaságbeli szabadalmi leírásban és ezzel ana-2
