188805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonilkarbamidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 805 2 tát vagy port célszerűen adagolásra alkalmas formában állítjuk elő. Ennek során akkora dózist állítunk be, hogy az alkalmazott benzolszulfonilkarbamid a kívánt hatást váltsa ki. A dózis célszerűen 0,5 — 50 mg, előnyösen 1-20 mg hatóanyag egységenként, azonban lehet ennél alacsonyabb vagy magasabb is, melyet adott esetben az adagolás előtt több részletre osztunk, illetve egyesítünk. A következő példák a találmány szerinti eljárás számos variációja közül mutatnak be néhányat, anélkül, hogy a találmány ezekre korlátozódna. Előállítási példák 1. példa N - (4 - [2 - (l - metil - 1,3 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfoni!)- N' - ciklohexil - karbamid - káiiumsó 38,54 g 4 - (2 - [1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido] - etil) - benzolszulfonamidot (olvadáspont 235-237 °C, előállítás: 1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - karbonsavat klórhangyasav-metilészterrel és trietil-aminnal, majd 4-(2-amino-elil)-benzolszu!fonamíddal reagál tatunk) 2 liter butanon-2-ben szuszpendálunk. 27.6 g őrölt és vízmentes kálium-karbonát és 14,0 ml ciklohexil-izocianát hozzáadása után a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben keverteljük. Lehűlés után a káliumsót leszűrjük és szárítjuk. Ezután 50 ml vízben szuszpendáljuk és 2 n sósavval keverés közben pH 7,5-re állítjuk. Ismét leszűrjük és 500 ml etanollal kifőzzük. Az így kapott N - (4- [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - ciklohexil - karbamid - káliumsó olvadáspontja szárítás után 281 - 283 °C. Kitermelés: > 70 %. Analóg módon állítható elő: N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - A3 - ciklohexenil - karbamid - káliumsó olvadáspont: 259-261 °C (etanol/dimetil-formamidból) N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - ciklooktil - karbamid - káliumsó 'Olvadáspont: 262-264 °C (etanolból) 2. példa N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil)- N' - ciklohexil - karbamid 8,7 g 4 - (2 - [1 - metil- 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido] - etil) - benzolszulfonamidot (előállítást lásd 1. példában) 100 ml acetonban és 11,25 ml 2 n nálriumhidroxidban szuszpendálunk. Lehűlés után 0 — 5 °C hőmérsékleten 3,1 gciklohexii-izocianát 10 ml acetonos oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverteljük, majd a csapadékot vízzel történő hígítással oldatba viszszük. Szűrés után 2 n sósavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük és etanol/dimetil-formamid elegyből átkristályositjuk. A kapott N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - ciklohexil-karbamid olvadáspontja: 213 — 215 °C. Kitermelés: >65%. 3. példa N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil)- N' - ciklohexil - karbamid - nátriumsó 4,0 g N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - ciklohexil - karbamidot (előállítás a 2. példa szerint) részletekben egy 100 ml metanol és 3,91 ml 2 n nátrium-hidroxid elegybe adagolunk. Rövid kevertetés után a kristályos nátriumsó kiválik. Leszűrjük, forró etanollal kezeljük és szárítjuk. Olvadáspont: 291-293 °C. Kitermelés: >80°;. 4. példa N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - (4 - metil - ciklohexil) - karbamid 2,9 g 4 - (2 ■ [1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido] - etil) - benzolszulfonamidot (előállítást lásd az 1. példában) 150 ml butanon-2-ben 2,07 g őrölt és vízmentes kálium-karbonáttal együtt szuszpendálunk 1,25 g 4-metil-ciklohexil-izocianát hozzáadása után a reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A lehűlt reakcióelegyet leszűrjük, a csapadékot 150 ml vizben szuszpendáljuk 1,25 g 4-metil-ciklohexil-izocianát hozzáadása után a reakióelegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A lehűlt reakcióelegyet leszűrjük, a csapadékot 150 ml vízben szuszpendáljuk és hígított sósavval megsavanyitjuk. A kicsapódó N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro- 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - (4 - metil - ciklohexil) - karbamidot leszűrjük, etanollal kifőzzük és szárítjuk. Olvadáspont: 221-223 °C. Kitermelés: >70%. Analóg módon álltitható elő: N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - óxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil- N' - ciklopentil - karbamid Olvadáspont: 197 199 °C clanol/dimelil-formamiból) N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil)- N' - ciklopentil - metil - karbamid Olvadáspont: 218-220 °C etanoi/dimetil-formamiból) N - (4 - [2 - (1 - metil - 1.2 - dihidro - 2 - oxo -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
