188802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-2-szubsztituált- 5-aril-2,3,4,4a,5-9b-hexahidro 1H-pirido (4,3-b-) indol-származékok előállítására
1 188 802 2 például kloroformmal, metilén-kloriddal vagy benzollal extraháljuk, a kivonatokat bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, például etil-acetáttal vagy hexán/etil-acetát keverékkel eluálva. A tetrahidro-gamma-karbolinokat BH3-THF komplex-szel redukálva, majd savval kezelve olyan hexahidro-gamma-karbolínokat kapunk, ahol a 4a- és 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetüek (lásd például a 3,991,199 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírást). A IX általános képletű 2-benzilvegyületeket azután a megfelelő X általános képletű 2-hidrogénvegyületté alakítjuk át, általában úgy, hogy a IX általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkil-klór-formiát-észter, mint például metil-, etil-, propil- vagy izobutilészter mólfeleslegével kezeljük a reakcióra nézve közömbös, alkalmas oldószer jelenlétében, majd lúgos hidrolízist végzünk. Könynyű hozzáférhetősége miatt és hatásossága alapján előnyös klór-formiát-észter az etil-klór-formiát. A reakcióra nézve közömbös alkalmas oldószer alatt olyan oldószert értünk, mely a reakció körülményei között jól oldja a reagenseket, melléktermékek képződése nélkül. Ilyen oldószerek például egyes aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol és xilol, klórozott szénhidrogének, mint kloroform és 1,2-diklór-etán, dietilénglikol-dimetil-éter és dimetil-szulfoxid. Különösen előnyös oldószer a toluol. A IX általános képietü kiindulóanyag és a fenti közömbös oldószer elegyéhez legfeljebb mintegy 10 mólfeieslegü klór-formiát-észtert adunk. Gazdaságossági okokból előnyösen 3-5 mólfelesleget alkalmazunk. A kapott keveréket ezután körülbelül 80- 150 X-on, jellemzően a keverék visszafolyási hőmérsékletén melegítjük, mintegy 6-24 óráig vagy ennél tovább. Általában a visszafolyatást kényelmi okokból éjszakán át hajtjuk végre. Utána a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és az alkohol/víz elegyben felvett maradékhoz lúgot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot adunk körülbelül 10-30 mólfeleslegben (a IX általános képletű kiindulóanyag mennyiségéhez viszonyítva), és a keveréket visszafolyatás közben, általában egy éjszakán át forraljuk. Utána az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vízzei és vízzel nem elegyedő oldószerrel, például kloroformmal, metilén-kloriddal vagy etil-éterrel rázzuk össze, majd a szerves fázist szárazra pároljuk. A visszamaradó X általános képietü terméket a kapott formában, vagy ismert eljárásokkal, például oszlopkromatográfiával való tisztítás után használjuk. Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható bázikus vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. E savaddíciós sók előállítása céljából a bázist savval reagáltatjuk vizes vagy nem vizes közegben, Hasonló módon a savaddíciós sókat ekvivalens mennyiségű vizes lúgoldattal, például alkálifém-hidrokloridokkal, alkálifém-karbonátokkal és alkálifém-hidrogén-karbonátokkal. vagy a sav-anionnal oldhatatlan csapadékot képező, ekvivalens mennyiségű fém-kationnal kezelve újra szabad bázis-formához jutunk. Az így regenerált bázisok azonos vagy különböző savaddíciós sóvá alakíthatók át. 5 Ha a találmány szerinti eljárással előállíható vegyületek sóit kemoterápiás célokra alkalmazzuk, természetesen a gyógyszerészetileg elfogadható sókat részesítjük előnyben. Bár a vízben való oldhatatlanság, a nagyfokú mérgezőképesség, a kristá- 10 lyos természet hiánya egyes sóféleségeket alkalmatlanná vagy kedvezőtlenné tesz gyógyszerészeti alkalmazás céljaira, a vízben oldhatatlan vagy mérgező sók a megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható bázisokká alakíthatók át a sók fentebb leírt elbon- 15 tása útján, vagy pedig bármilyen kívánt, gyógyszeészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatók ít. Gyógyszerészetileg elfogadható anionokat képező sav például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, 20 hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, kénessav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav borostyánkősav, maleinsav vagy glukonsav. Mint említettük, a találmány szerinti eljárással 25 előállítható vegyületek emlősöknél nyugtatószerekként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot tartalmazó nyugatószerek embernél skizofréniás kórtünetek, mint hallucinációk, ellensé- 30 ges magatartás, gyanakvás, érzelmi vagy társasági visszahúzódás, aggódás, nyugtalanság és feszültség enyhítésére alkalmasak. E vegyületcsoport nyugtató hatásának kimutatására és összehasonlítására szolgáló, az embernél való hatásossággal kiválóan 35 párhuzamba hozható standard próba patkányon azamfetaminnal indukált tünetek gátlási tesztje (A. Weissman és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 131, 229 [1966] és Quinton és munkatársai, Nature 200, 178 [1963]). 40 A nyugtátokként használható gamma-karbolinok cs gyógyszerészetileg elfogadható sóik akár egyedül, akár más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazhatók. Önmagukban is használhatók, de általában gyógyszerészeti hordozóval együtt ada- 45 góljuk őket, melyeket az alkalmazás módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat alapján választunk ki. Például orálisan vivőanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot, egyes anyagokat és hasonlókat tartalmazó tabletták vagy kapszulák formájában 50 adagolhatok. Elixírek vagy orális szuszpenziók formájában is használhatók, ahol a hatóanyagokat emulgeáló és/vagy szuszpendálószerekkel kombináljuk. Parenterálisan is injiciálhatók, ilyenkor a hatóanyagokat vagy alkalmas származékaikat ste- 5'’ ril vizes oldatokká dolgozzuk fel, E vizes oldatokat szükség esetén pufferoljuk és egyéb anyagok, mint só vagy glükóz segítségével izotóniássá tesszük őket. Bár a szóbanforgó vegyületeket tartalmazó ké- 60 szitmények általában emlősök gyógyítására használhatók, mégis elsősorban emberi kezelés céljait szolgálják. Az egyén részére legmegfelelőbb dózist végső soron a kezelőorvos határozza meg, tekintetbe véve a beteg korát, súlyát, egyéni reagálását, 4
