188778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-naftoil-glicinszármazékok előállítására
5 188 778 6 A „halogénatom" megjelölés leírásunkban fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A találmány szerinti vegyületek beadhatók embereknek és emlős állatoknak, például marháknak vagy nyulaknak, tiszta formában vagy gyógyszerkészítmény, például kapszula vagy tabletta alakjában, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverve. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk; alkalmazhatjuk azonban helyileg is közvetlenül a szembe bevive steril, pufferolt - előnyösen 7,2-7,6 pH-jú - szemcseppek formájában. Az orális adagolás történhet szilárd készítményként, amely keményítőt, tejcukrot, bizonyos típusú agyagokat és más hasonló adalékokat tartalmazhat. Az orális adagolás megoldható oldatok alakjában is, A parenterális beadás is lehetséges steril, előnyösen 7,2-7,6 pH-jú, gyógyászatilag elfogadható puffert tartalmazó oldatokként kiszerelve. A dozirozás az alkalmazás módjától a konkrét vegyület milyenségétől függ, emellett a kezelés során is változik. A kezelést általában kis, az optimálisnál lényegesen alacsonyabb dózisokkal kezdjük, majd kis lépésekben növeljük az adagot, amíg elérjük a hatásos szintet. Helyi alkalmazás céljára 0,05-0,2%-os oldat használható szemcseppként. A beadás gyakorisága a kezelendő személyeknél változó, 2-3 naponkénti egy csepptől napi egyszeri adagig. Parenterális vagy orális alkalmazásra előnyösen 0,1-200 mg/kg/nap mennyiség használható, de ez is változhat a kezelendő személyeknél. Általában azonban legmegfelelőbb a napi 0,5-30 mg/testsulykilogramm dózis. Az egységadagok, például a kapszulák, tabletták, pirulák és hasonlók 0,5-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, előnyösen megfelelő mennyiségű gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. így például az orális alkalmazásra szánt kapszulák körülbelül 5,0-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal vagy anélkül. A tabletták, akár pezsgőtabletták, akár nem, 5,0-250 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmazhatnak szokásos hordozóanyagokkal. A tablettákat be is vonhatjuk. Az inert hígítószerek, például a magnézium-karbonát és a laktóz, alkal- 5 mázhatok a szokásos szétesést segítő szerekkel, például a magnézium-sztearáttal együtt. Az orálisan adagolható szirupok vagy elixírek vízoldható sókból készíthetők, például N[(5-/trifluor-metil/-6-metoxi-l-naftalenil)-tioxo- 10 metil] -N-metil-glicin nátriumsóból, és előnyösen glicerin és etil-alkoholt is tartalmaznak mint oldószereket vagy konzerválószereket. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók inzulinnal vagy orális hípoglikémíás sze- 15 rekkel kombinálva is a diabetes mellitus kezelésére. Ebben az esetben kereskedelemben kapható inzulinkészítmények, vagy orális hipoglikémiás szerek, úgy mint acetohexamid, klórpropamid, tolazamin, tolbutamid vagy fenformin, 20 használhatók. Az új vegyületek alkalmazhatók az inzulinnal vagy az orális hípoglikémíás szerrel egyidejűleg vagy azt követően. Az inzulinkészítmények és az orális hípoglikémíás szerek beadását, összetételét és dózisát orvosi szak- 25 könyvek ismertetik, így például a „Physicians' Desk Reference", 34. kiadás. Medical Economics Co., Oradell, N. J. USA, 1980. Kombinációs felhasználás esetén az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sói- 30 kát a leírt módon alkalmazzuk. Az új vegyületeket az orális hípoglikémíás szerrel együtt gyógyszerkészítmény alakjában is kiszerelhetjük, amely készítmény mindkét hatóanyagból a hatásos mennyiséget tartalmazza. 35 Az új vegyületek aldóz-reduktáz inhibitáló hatása in vitro vizsgálati módszerrel mutatható ki a Hayman, S. és Kinoshita, J. H. által leírthoz hasonló módon [J. Biol. Chem., 240, 877, (1965)]. Hayman és Kinoshita módszerét annyi- 40 ban módosítottuk, hogy a borjúszemlencséből való enzimelőállítás során a végső kromatográfiás lépést kihagytuk. Az in vitro vizsgálattal az alábbi táblázatban feltüntetett eredményeket kaptuk. Szubsztituensek jelentése az (I) általános képletben Előálli- Százalékos inhibició kü(R5 = hidrogénatom) tási pél- lönböző moláris koncent------------------------------------------------------------------------------------------da sor- rációknál in vitro R1 R2 R3 R* száma 10-5 10J 10-’ ch3 ch3 5-Br H 3. 8 ch3 ch3 5-CF3 6-CH3O 23. 9 ch3 H 5-Br H 32. 93 87 47 H H 3-C1 4-CH30 32. 61 16 ch3 H 4-Br H 33. 91 77 32 ch3 H 8-Br H 34. 88 75 24 ch3 H 5-CH3O H 35. 83 64 17 ch3 H 5-CH3 H 36. 89 74 26 ch3 H 5-Br 6-CH3(CH2)40 37. 93 91 55 ch3 H 5-CN H 38. 89 79 32 ch3 H 5-N02 H 39. 91 83 43 ch3 H 5-Cl H 40. 91 83 40 ch3 H 5-Br 6-CH3O 41. 99 91 72 ch3 H 5-Br 6-CH3 42. 92 88 55 ch3 H H H 43. 85 51 13 ch3 H 4-C1 H 44. 88 73 25 ch3 H 3-C1 4-CH30 45. 85 78 33 ch3 H 5-C1 7-C1 46. 88 75 29 ch3 H 5-1 6-CH3O 47. 98 95 72 4
