188778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-naftoil-glicinszármazékok előállítására
1 188 778 2 metil-csoporttal helyettesített fenil-metoxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, vagy R3, R4 és R5 jelentése külön-külön 4-, 5- vagy 6-helyzetű 1-6 szénatomos alkoxicsoport. halogénatom vagy trihalogén-metilcsoporl a naftalingyűrűn. Az új vegyületeknek aldóz-reduktáz-inhibitor hatásuk van, elsősorban diabetes mellitus kezelésére. A találmány tárgya eljárás N-naftoil-glicinszármazékok és gyógyászatiig elfogadható sóik, valamint az ilyeneket hatóanyagként tartalmazó, elsősorban a diabetes mellitus és az ahhoz társuló kóros állapotok kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására. A diabetes mellitus-t éveken keresztül két bevált gyógyszerfajtával, nevezetesen inzulinnal és orális hipoglikémiás szerekkel kezelték. Ezek a szerek betegek százezreinek közérzetét javították és meghosszabbították élettartamukat. Az így tovább élő diabetes-es betegeknél azonban számos szövődmény, így neuropathia, nephropathia, retinopathia, katarakták és atherosclerosis lépett fel. Ezek a szövődmények a szorbitnak a diabetes-es szövetben való nemkívánatos felhalmozódásával voltak kapcsolatosak, amely a diabetes-es beteget jellemző magas glükóz-szint következménye. Az emlősállatokban és az emberekben a kulcsenzim, amely a hexózok poliolokká alakításában (szorbit ciklus) részt vesz, az aldóz-reduktáz. Kinoshita és munkatársai kimutatták [Kinoshita, J. H. és munkatársai: Biochem. Biophys. Acta, 158, 472, (1968)], hogy az aldózreduktáz központi szerepet játszik a galaktózos katarakták etiológiájában a galaktóz dulcittá (galaktittá) alakításának szabályozása révén,egy aldóz-reduktáz-inhibitor meg tudja gátolni a dulcit káros felhalmozódását a szemlencsékben. Kapcsolatot mutattak ki továbbá a megnövekedett glükózszint és a nemkívánatos szorbitfelhalmozódás között, a szemlencsében, a perifériális ideg és a vesében diabetes-es állatoknál (Pirié, A. és van Heyningen, R. : Exp. Eye Res., 3, 124 (1964); Chylack, L. T. és Kinoshita, J. H.: Invest. Ophthal., 8, 401 (1969), Ward, J. D., Baker, R. W. R..- Diabetol., 6, 531 (1970)]. Az l,3-dioxo-lH-benz[de]izokinolin-2(3H)ecetsavat az aldóz-reduktáz hatásos inhibitoraként írták le (Dvornik, D. és munkatársai: Science, 182. 1146 (1973)]; az ismertetés szerint ez a vegyület alkalmas a diabetes szövődményeinek, így a diabetes-es kataractáknak, neuropathiának, nephropathiának és retinopathiának a kezelésére (3 821 383. számú USA szabadalmi leírás). Hasonló hatásúak a 4 254 108. számú USA szabadalmi leírásban ismertetett tioxo-lH- benz(de]-izokinolin-2(3H)-ecetsav-származék és a 4 254 109. számú USA szabadalmi leírásban ismertetett 1 H-benz [de] izokinolin-2- (3H) -ecetsav-származékok is. Az (S)-6-fluor-2,3-dihidrospiro(4H-l-benzopirán-4,4'-imidazolidin)-2',5'dion (szorbinil) is aldóz-reduktáz inhibitorként vonta magára a figyelmet (Peterson, M. J. és munkatársai: Metabolism, 28 (Suppl I.) 456, (1979)]. Ezek a vegyületek tehát értékes új le-2 hetőséget nyújtanak a diabetes mellitus kezelésére. A találmány tárgya új N-naftoil-glicin-származékok, amelyek az (I) általános képlettel jel- 5 lemezhetők és amelyek hatásos aldóz-reduktáz inhibitorok. Ezek az új vegyületek szerkezetüket tekintve gyökeresen különböznek a fent ismertetett aldóz-reduktáz inhibitoroktól. Szerkezeti szempontból közel eső vegyületek a tioacil- 10 aminosavak, például az N-fenil-tioxometil-N- metil-glicin, amelyet Lawson és Searle állítottak elő (J. Chem, Soc., 1556, (1957)] ennek a vegyületcsoportnak a kémiai tulajdonságait vizsgálva. A tioacil-aminosavakat különböző aminosavak, 15 tiobenzoiltio-ecetsavakkal végzett tiobenzoilezésével állították elő. Ezek között az anyagok és a találmány szerinti vegyületek között lényeges szerkezeti különbség az, hogy a tioamid tion részén levő aromás csoport más jellegű. Tioacil- 20 amidokat ismertetnek a következő irodalmi helyeken is: Chem. Abstr., 86, 189582Í (1977), Cohen V. I. és munkatársai: Eur. J. Med. Chem., 5, 480 (1986); Chem. Abstr., 70, 11306a (1969), von Voss, J„ Walter, W.: Justus Leibigs Ann. 25 Chem., 716, 209 (1968). A Cohen és Voss és munkatársai által leírt tioacil-amidok szerkezete abban különbözik a találmányunk szerinti vegyületektől, hogy legalább az N-atomon levő szubsztituens eltérő. 30 Szerkezeti szempontból hasonló ismert vegyület az N-[(l-naftil)-karbonil]-glicin [Chem. Abstr., 61, 4333f (1964); Cioranescu E. és munkatársai: Rév. Chim. Acad. Rep. Populaire Roumaine, 7 (2), 755 (1962)]. Az íntermedier- 35 ként használt vegyület abban tér el a találmányunk szerintiektől, hogy amid és nem tioamid. A találmány szerinti N-naftoil-glicin-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben 40 R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-, 2-5 szénatomszámú alkenilcsoport vagy fenil-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, 45 R3 jelentése hidrogénatom, a naftalingyűrű 6- helyzetéhez kapcsolódó 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy a naftalingyűrű 4-, 5- vagy 8-helyzetéhez kapcsolódó 1-4 szénatomszámú alkil- vagy 1-6 szénatomszámú 50 alkoxicsoport, halogénatom, ciano-, nitro-, trihalogén-metil- vagy trihalogén-metil-tiocsoport, 2-5 szénatomos alkenil-csoport, R4 és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy 55 R3 és R4 jelentése külön-külön a naftalingyűrű 3-7-es helyzetének bármelyikéhez kapcsolódó rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicso-
