188763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok előállítására
7 188 763 8 szert vákuumban eltávolítjuk, a párlási maradékot I5 ml vízben oldjuk, az oldat pH-jut ccelsavval 6-ra állítjuk és háromszor 8 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A desztilláció után visszamaradt nyers 2,40 g ( —) - cisz - Iß - etil - tail’- karboxi - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12bß - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizinhcz [olvadáspont: I38- I4()°C; [a]ß° = — 97,2° (c = 0,72 dimetilformamidban)] 24,5 ml foszforoxi-kloridot adunk és szobahőmérsékleten 3 napon át a nedvesség kizárása mellett keverjük. Ezután az elegyhez 25 ml abszolút benzolt adunk, majd az oldószerelcgycl vákuumban dcsztillációval eltávolítjuk. A maradék olajos állapotú anyagot 15 ml diklór-metánban oldjuk és az oldathoz külső jeges hűtés és keverés közben 5 ml jeges vizet adunk, majd 5 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal állandó lúgos pH-ig (pH: 9) kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt további kétszer 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. Az 1,80 g párlási maradékként kapott olajos állapotú anyagot 3 ml metanolból kristályosítjuk. így 1,51 g ( - )-cisz-14-oxo-E-homo-eburnánt (3ß,l7ß) állítunk elő. Kitermelés: 66,7 %. Olvadáspont: 155— 157 °C (metanolból). [a]é°=-16,4°; [a]^6=-22,2° (c= 1,036, diklórmetán). 7. példa ( + ) - Cisz - lß - etil - la - (2’ - izo - propoxi - karbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12bß - oktahidro - indolo[2,3-a)kinolizin 0,40 g ( 1,3 mmól) 6. példa szerint előállított ( — )-cisz-14-oxo-E-homo-cburnánt (3ß, I7ß) 4 ml vízmentes izo-propanolban 60 mg (0,53 mmól) kálium-terc-butilát jelenlétében kalcium-kloridos csővel felszerelt viszszafolyató hütő alkalmazása mellett 1,5 órán át forralunk. Lehűlés után az oldat pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 5 ml vizet adunk, 5 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal pH: 9-ig lúgosítjuk, majd háromszor 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrtetet szárazra pároljuk. A maradék 0,40 g olajos állapotú anyagot 1 ml izo-propanolból kristályosítjuk. így 0,34 g cím szerinti vegyülctet állítunk elő. Kitermelés: 70 %. Olvadáspont: 132- 133 °C (izo-propanolból). JR(KBr): 3450 (indol NH); 2780 és 2730 (Bohlmann sávok); 1715 cm-1 (észter CO). [a]è°= + 119,2° (c= 1,082, kloroform); [a][Jf)= + 143,2° (c= 1,082, kloroform). •H NMR (CDC13): 5 = 7,86 (s, IH, NH); 7,0-7,6 (m, 4H, arom); 4,89 (sextet, J = 6 Hz), 1H, -CH-O- iPr); 3,32 (s, 1H, 12b-H); 1,3-3,1 (m, I6H); 1,14 (d, J = 6 Hz, i-propil-CH3); 1,11 ppm (t, J = 6,5 Hz, 3H CH2CH3). <H. példa (±) - Cisz - la - etil - Iß - (2’ - izo - butoxi - karbonil- etil) - l,2,3,4,6,7,12,l2ba - oktahidro - indolo[2,3- ajkinolizin 0. 50 g (1,62 mmól) 3. példa szerint előállított (± )cisz-14-oxo-E-homo-cburnánl 5 ml vízmentes izobutanolban 75 mg (0,67 mmól) kálium-tcrc-butilát hozzáadása után visszafolyató hütő alkalmazása mellett a nedvesség kizárása közben 1,5 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldat pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk, majd az oldószert vákuumban dcsztillációval eltávolítjuk. A maradékot 8 ml diklór-mctánban oldjuk és az oldatot 3 ml 5 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A párlási maradékként kapott 0,50 g olajos állapotú anyagot I ml acetonitrilből kristályosítjuk. így 0,40 g cím szerinti vegyülctet állítunk elő. Kitermelés: 64,6 %. Olvadáspont: 117 — 118 “C. (IR/KBr): 3420 (indol NH); 2790, 2750 (Bohimann sávok); 1718_1 (észter CO). Analízis eredmények a C24H34N202 összegképlet (mólsúly: 382,55) alapján: számított: C 75,34 %, 11 8,96 %, N 7,33%; talált: C 75,32 %, H 8,88 %, N 7,45 %. 'H-NMR(CDC13): 5 = 7,86 (s, IH, NH); 7,0-7,5 (m, 4H, Ar); 3,75 (d, J = 7 Hz, sH, —OCH2-i-Bu); 3,30 (s, IH, 12bH); 1,3-3,1 (m, I7H); 1,10 (t, J =7,5 Hz, 3H. CH2CH3); 0,83 ppm (d, J = 6,5 Hz, 6H, 2 x CH3, i-Bu). Szabadalmi igénypont 1. Eljárás rácéin vagy optikailag aktív cisz (la) és/vagy (Ib) általános képlctü oktahidro-indolo[2,3- ajkinolizin-származékok - mely képletben R' jelentése primer vagy szekunder 3-8 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése I —4 szénatomos alkil-csoport — előállítására valamely (II) általános képlctü hexahidro-indolo[2,3-a]kinoliziniumsóbó! - mely képletben R2 jelentése az (la) és (Ib) általános képleteknél megadottakkal egyező és X jelentése savmaradék - csontszenes palládium katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, a kapott (Illa) és (111b) általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinmetilészter-származékból — mely képletben R2 jelentése az (la) és (Ib) általános képleteknél megadottakkal egyező - , kívánt esetben végzett rczolválás után, alkalikus hidrolízissel, majd a kapott (IVa) és/vagy (IVb) általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-karbonsav-származékból — mely képletben R2 jelentése az (la) és (1b) általános képleteknél megadottakkal egyező - foszforoxikloridos kezeléssel, és az (Va) és/vagy (Vb) általános képlctü 14-oxo-E-homoeburnán-származékból — mely képletben R2 jelentése az (la) és (Ib) általános képleteknél megadottakkal egyező — alkálifém-alkoholátos gyürűnyitással, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést dimetilformamid oldószerben végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4 db rajz 5
