188697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-szubsztituált tiazol-származékok előállítására
1 188 697 2 18. példa N—{ 2-[(2—dimetil—amino—metil-4—tiazolil)-metiltio]—etilj-N’' ciano-guanidin előállítása. Reakcióelegyet készítünk 1,16 g 2-í [2-/dimetil-amino-meíil/-4-tiazolil]-metiltio} - etilaminból, 0,45 g nátriumdiciándiamidból, 4,8 nil 1 n vizes hidrogénklorid-oldatból és 8 ml n-butanolból. A reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 16 óra hosszat és utána szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk sziliciumdioxid felett, az eluálást 98:2 arányú etilacetát/metanol-oldószereleggyel végezzük. Azokat a frakciókat, amelyek a kívánt terméket tartalmazzák TLC szerint, egyesítjük és az oldószert lepároljuk. Ilymódon N-l 2-[(2—dimetil-amino — metil-4-tiazolil)-metiltio]-eti]]-N’-ciano-guanidint kapunk üvegszerű termék alakjában. Analízis Számított: C 44,27; H 6,08; N 28,16% Talált: C 43,91; H 5,90; N 27,93% NMR /CDCI3/ / 5 /: 2,32 /s, 6H/, 2,76 /triplet, 2H/; 3,50 /db triplet, 2H/, 3,74 /s, 2H/, 3,83 /s, 2H/, 6,38 /br, 2H/, 7,01 /s, 1H/, 7,64,/be, 1H/; 19. példa N—{ 3-[(2—dimetil-amirio—metii—4—tiazolil) - metiltio]—propilj-N’-metil—2-nitro—1,1—eténdiamin előállítása. „ A3, példában megadott módon járunk el, amelynek során 10 g 2-/dimetil—amino-metil/-4—tiazolil-metanol, 9,2 g homocisztamin /3—amino-propántiol/—hidrobromidot és 100 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldat elegyét visszafolyatás közben melegítjük- körülbelül hat óra hosszat. Az illékony alkotókat lepárlással eltávolítjuk es a kristályos maradékot izopropanollal trituráljuk. Az izopropanolt dekantáljuk. A folyamatot néhányszor megismételjük. A kristályos terméket végül szűréssel elkülönítjük és így 7,0 g 3-{ [2—/dimetil-amino—metii/—4— —tiazolil]—metiltio}—propilamin—trihidrobromidot kapunk, amelynek az. olvadáspontja 179 — 181°C /higroszkópos/. Analízis Számított: C 24,61; H 4,54; Br 49,11; N8,61% Talált: C *24,46; H 434; Br 49,31; N8,38% Reakcióelegyet készítünk 0,8 g fenti propilaminból és 0,53 g 1—metilamino—1— metiltio—2—nitro—eténből 10 ml etanolban. A reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük körülbelül 20 óra hosszat, ezután az oldószert lepárlással eltávolítjuk és a keletkező maradékot éterrel trituráljuk. Ilymódon N-.{3-[(2-dimetU-amino— -metil-4-tiazolil)-metiltio]—propil}-N’—metil-2-nitro-l,l-eténdiamint kapunk, amelynek a fizikai jellemzői a következők: Analízis Számított: C 45,19; H 6,71; N 20,27% Talált: C 45,25; H 6,51; N 19,99% NMR /CDCI3/ / ő /: 1,93 /kvintet, 2H/, 2,42 Is, 6H/, 2,65 /triplet, 2H/, 2,92 /br, 3H/, 3,34 /multiplet, 2H/, 3,81 Is, 2H/, 3,83 /s, 2H/, 6,58 /s, 1H/, 7,10 /s,lH/. 20. példa 3-{2-[(2—dimetil-amino—metii—4—tiazolil)—metiltio]— —etil—aminoj^l—metilamino—3— ciklobutén—1,2—dión előállítása. 568 mg 3,4—dimetoxi—3—ciklobutén-1,2—dión t feloldunk 15 ml metanolban. Egy második oldatot készítünk 925 mg 2—í[2-/dimetil-amino-mctil/-4-tiazolilj -metiltioj-etilaminból és 25 ml metanolból. Ez utóbbi oldatot keverés közben körülbelül 1,5 óra alatt hozzáadjuk az előző oldathoz. Három óra múlva kis mennyiségű szilárd anyagot különítünk el szűréssel a reakcióelegyből. A szűrletet körülbelül 10 ml térfogatra bepároljuk és 6 ml 35%-os etanolos metilamino—oldatot adunk hozzá. Körülbelül 2,25 órás reakcióidő után szilárd anyag válik ki Ezt a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrőpogácsát metanollal mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk . Ilymódon 0,72 g 3—{ 2-[(2—dimetil-amino-metil -4-tiazolil)-metiltio]—etil—amino} -4—metilamino— -3-ciklobutén-l ,2-diont kapunk. Op.163 —167°C. Analízis Számított. C 49,39; H 5,92; N 16,46; O 9,40% Talált: C 49,49; H 6,01; N 16,18; O 9,a 9% 21. példa N Í2-[(2-dimetil-amino—metii—4-tiazolil-metiltio]— —etil}-N”—metii—2— nitro—1,1 —eténdiamin előállítása. 2,07 g 2—dimetil-amino-metiI-4-tiazolH-metilklorid-hidroklorídnak 15Ö ml vízmentes etilalkohollal készített oldatához hozzáadunk 1,615 g N-(2-merkapto -etil)-N’-metil— 2— nitro-1,1 -eténdiamint. Az elegyhez keverés közben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, 2,5 óra alatt hozzáadjuk 0,42 g nátriumnak 75 ml etilalkohollal készített oldatát. A keletkező reakcióelegyet további 15 órán át keverjük, majd az illékony komponenseket párologtatással eltávolítjuk. A maradékot 50 ml metilénkloríddal és 3 ml vízzel keveijük. A szerves fázist elkülönítjük, háromszor 1 ml vízzel, és végül telített nátriumklorid—oldattal mossuk. Az oldatot nátriumszulfáttal és magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd a'/ oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel kroinatografáljuk. Azokat a frakciókat, melyek a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük, az oldószereket eltávolítjuk és a maradékot először. etilalkoholból, majd etilalkohol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 180 mg sárgásbarna kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 128,5 — 131°C. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint — standardként az 5. példában leírt eljárással élőár ított vegyületet használva — a termék 99,4%-os tisztaságú. Az (I) általános képletű vegyületek tehát - mint már említettük — hatásos H2 -receptor-antagonisíák és így gyomorfekélyellenes gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók. A H2 -receptorok hatását az emlősök gyomorsavkiválasztására Black és munkatársai írták le a Nati re, 236,385 /1972/ irodalmi helyen. Ä következő kísérlet a H2 —receptor—blokkoló hatására vonatkozik : nőstény albínó patkányokat ösztronnal kezelünk 24 órával a kísérlet előtt. A patkányokat ezután felboncoljuk a méhkürtüket kivesszük belőlük és környezeti hőmérsékleten De Jalon—féle oldatot tartalmazó izolált fürdőben felfüggesztjük. Az egyensúly beállása után a méhcsíkokat 50 millimólos vizes káiiumklorid—oldat hatásának tesszük ki, amely tartós összehúzódást okoz. Abban az esetben, ha a méh összehúzódik, a liiszta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
