188679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás por formájú,mikrokapszulázott,hatóanyagként bacampicillin savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
1 2 188 679 A találmány tárgya eljárás, új, por formájú hatóanyagként bccatnpicillin, azaz [2S-/2alfa-5aIfa-6béta-(S*)/]-6- -[(amino-fenil-acetil)-amino]-3,3-dimetil-7-oxo4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]-heptán-2-karbonsav-1 ’-/(etoxi-karbonil)-oxi/-etilcszter, valamely savaddiciós sóját tartalmazó 5 gyógyszerkészítmény előállítására, mely vízzel elegyítve orálisan alkalmazható, stabil szuszpenzióvá regenerálható. A D-(-)-alfa-amino-benzil-penicillint (ampicillint) széles körben alkalmazzák baktériumellenes szerként kü- 10 lönösen a gyermekgyógyászatban, mivel orálisan alkalmazható, széles hatásspektrumú gyógyszer. A 3.873.521 számú amerikai szabadalmi leírás, valamint a Bodin et Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 8, (5),518— 525., (1975) közlemény szerint az ampicillin l'-etoci- 15 -karbonil-oxi-ctilészterének, azaz a bacampicillinnek szájon át történő alkalmazása esetén a beteg vérében magasabb ampicillin-szint érhető el mintha a kezelést magával az ampicillinncl végeznék. A bacampicillin szabad bázist azonban nehéz előállítani, nem stabil és vízben 20 oldhatatlan, így szájon át történő alkalmazásának nincs gyakorlati jelentősége. Bár a bacampicillin farmakológiáikig elfogadható savaddiciós sói általában vízoldhatók, mint például a hidroklorid-só, de kellemetlen ízük van, így a gyermekgyógyászati alkalmazásuk elfogadhatatlan. 25 Ismert, hogy bizonyos gyógyszereket ízelfedő céllal mikrokapszulázni lehet oly módon, hogy a hatóanyag részecskéinek felületén etil-cellulózt és Iridroxipropil-cellulózt tartalmzó réteget képeznek, majd felhasználáskor a mikrokapszulázott anyagot szuszpenzióvá ala- 30 kítják. Azonban a szakirodalomban eddig leírt eljárások során nem említettek ennek, vagy bármely más burkolási eljárásnak sikeres alkalmazását a bacampicillin savaddiciós sók stabil szuszpenziójának elkészítésére, kellemes ízzel és jó biológiai hozzáférhetőséggel. 35 A szokásos ízelfedő technikák, mint például édesítőszereknek és szagosítóanyagoknak a gyógyszerhez való hozzáadása, a bacampicillin savaddiciós sók erős ízét nem képesek megfelelően elfedni. Egy jelenleg is alkalmazott módszer szerint a bacampicillin hidrokloridot 40 mikrokapszulázzák etil-cellulóz burkolóanyaggal és a mikrokapsz ulákat összekeverik szilárd adalékanyagokkal, majd felhasználáskor vízzel elegyítik, azaz így készítik el az egyszeri hígított dózis-szuszpenziót, melynek pH-ja körülbelül 5. Azonban ennek a szuszpenziónak 45 már közvetlenül az elkészítés után is kellemetlen bacampicillin hidroklorid íze van, ezért gyermek páciensek kezelésére alkalmatlan. Későbbi, illetve többszöri felhasználás esetén ez a probléma még fokozódik. A találmány tárgya eljárás por formájú mikrokapszu- 50 lázott, bacampicillin savaddiciós sót tartalmzó készítmény előállítására, mely olyan szájon át adagolható vizes szuszpenzióvá regenerálható, amely 1. megnövekedett biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik; azaz az aktív hatóanyag gyorsan és hatásosan felszívódik a bél- 55 traktusból, 2. gyermekgyógyászati alkalmazását könnyűvé tevő ízzel rendelkezik, valamint 3. megfelelő stabilitású, azaz elkészítés után egy napi időtartamon túl is beadható a betegnek úgy, hogy a hatásosság, kellemes íz és biológiai hozzáférhetőség jelentős része megmarad. 60 A találmány szerinti eljárással előállított por a bacampicillin savaddiciós só mikrokapszuláit és ennek súlyára vonatkoztatva 2—25-szörös mennyiségű, egy vagy több puffer anyagot és gyógyszerészetileg elfogadható más adalékanyagokat tartalmazó szuszpenzió- 65 2 hordozó keveréket tartalmaz. A mikrokapszulák magja a gyógyászati szempontból elfogadható vízoldódó savaddiciós bacampicillin só, melyet ennek súlyára számított 20-60 súly% mennyiségű burkolóanyag vesz körül. A burkolóanyag etil-cellulózt és egy vízoldható vagy vízáteresztő polimert, előnyösen hidroxil-propil-cellulózt tartalmaz 1,5:1—2:1 súlyarányban. A porkészítmény vízzel olyan szuszpenzióvá regenerálható, melynek pH- ja legalább 6,9, és amelynél 3 °C-on 14 napi tárolás után a hatás 85%-a megmarad. A szuszpenziót felnőtt embereknek orálisan adagolva átlagosan max. 6 pg/ml vérszérum ampicillin-szint érhető el. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény tehát az alábbiakban tér el a fentemlített, jelenleg is alkalmazott bacampicillin készítménytől: — a mikrokapsz.ula burkolóanyaga etil-cellulóz mellett meghatározott mennyiségű víz.oldhutó vagy vízáteresztő polimert is tartalmaz, — a s/.uszpenz.ióhordozó adalékanyag összetétele és felhasznált mennyisége úgy van megválasztva, hogy a regenerált szuszpenzió pll-ja nem 5, hanem legalább 6,9 legyen, valamint — egyszerre nagyobb mennyiségű (többszöri adagolásra alkalmas) vizes szuszpenzió is elkészíthető, mivel — megfelelő tárolás mellett — néhány napig sem stabilitása, sem íze nem változik. A burkolóanyagban vízoldható vagy vízáteresztő polimer például hidroxi-propil-cellulóz, körülbelül 7— 14 súly/í> hidroxi-propil-tartalmú kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz, metil-ccllulóz, hidroxi-propil-metil-ccllulóz, polietilén-glikol, polivinil-alkohol, karboxi-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, zselatin, gumiarábikum és kukoricakeményítő. A találmány szerinti regenerált szuszpenzió megfelelő tulajdonságai, azaz biológiai elérhetőség, ízelfedés és stabilitás csak akkor valósulnak meg, ha a szuszpenzió pH-ja eléri a kritikus érteket, valamint a burkolatban az etil-cellulóz és a szerves polimer súlyaránya egy bizonyos tartományba esik, mely tartomány az alkalmazott anyagok minőségétől függ. A találmány szerinti eljárással előállított porkészítményből gyógyszertárban víz hozzáadásával, többszöri dózisnak megfelelő, szájon át való adagolásra alkalmas szuszpenzió állítható elő, mivel a mikrokapszulázott anyag könnyen nedvesíthető és szuszpendálható. A szuszpenziót ezután a beteg otthonában lehet tárolni, közönséges háztartási hűtőszekrényben (azaz körülbelül 5 °C-on), és körülbelül 2 héten át felhasználható, a szuszpenziót természetesen jól fel kell rázni mielőtt hígítják az egyes szájon át való beadásra alkalmas adagokat. Általában a regenerált, vizes szuszpenzió körülbelül 100—200 mg bacampicillin savaddiciós sót tartalmaz 5 ml szuszpenzióban. A szóbanforgó porkészítményből - ha szükséges — vízzel való hígítással maga a beteg is el tudja készíteni az egy dózisnyi szuszpenziót, mely általában hígabb mint azok, amelyeket többszöri beadagoláshoz szánnak. A többszöri dózist tartalmazó készítmények természetesen kényelmi szempontból előnyösebbek. A regeneráláshoz a száraz port a bacampicillin savaddiciós só mikrokapszuláinak és más, a regenerált szuszpenzióban jelenlevő adalékanyagoknak az elkeverésével lehet előállítani, a gyógyszeripari termelésben gyakorlott szakemberek számára jól ismert technikák segítségével. A regenerálandó por szobahőmérsékleten
