188657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikoaguláns hatású mukopoliszacharidok előállítására
1 188 657 hető el. Ha. gyógyászati minőségű, kereskedelmi forgalomban beszerezhető heparinból indulunk ki, akkor a kiindulási hcpaun súlyára vonatkoztatva legfeljebb 80 súly%, egyes esetekben még 80 súly%-nál is több termék különíthető el. A kapott tennék felhasználható további tisztítás nélkül, előnyösen azonban végső tisztításnak vetjük alá például dializálás vagy ioncserélő gyantával való érintkeztetés, elsősorban kromatografálás útján. Ezeket a tisztítási lépéseket a gyakorlatban, különösen akkor könnyű megvalósítani, ha a depolimerizáláshoz kezdetben használt salétromossavat in situ, a salétromossav valamelyik sója, különösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsója és egy, előnyösen gyógyászatilag elfogadható aniont tartalmazó sav, például ecetsav vagy előnyösen sósav érintkeztetése útján vizes oldatban állítjuk elő, bármiféle szerves komponensnek a reakcióelegybe juttatása nélkül. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás mukopoliszacharidok előállítására, amelyek oldhatók 55—61 °GL, előnyösen 58 °GL titerü víz-etanol elegyben, magasabb alkoholtartalmú víz-etanol elegyben kicsapódásra hajlamosak és tiszta etanolban oldhatatlanok, YW/USP titer-arányuk legalább 2, célszerűen legalább 3, YW/aktivitásuk 200 IU/mg, előnyösen 250 IU/mg értéknél nagyobb, legalább 95%-ban 2000— 8000 dalion molekulasúlyú, vagyis 8—40 szacharidegységből álló láncokból épülnek fel és a láncok végcsoportja az (I) általános képlettel — a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy szulfoniloxicsoport és Rí jelentése formil-, hidroxi-metil-, karboxil- vagy -CH2NH(CH2)nOH (a képletben n értéke 1, 2, 3 vagy 4) csoport — jellemezhető, heparin salétromossavval történő depolímerizálása útján, azzal jellemezve, hogy 2000-50 000 közötti molekulasúlyú mukopoliszacharidokból felépülő heparint részleges depolimerizálásnak vetünk alá vizes közegben salétromossav ásványi sójához a reakcióelegy pH-jának 2 és 3 közé beállításához szükséges mennyiségben sav hozzáadása útján in situ felszabadított salétromossavval, majd — amikor a mukopoliszacharidok molekulasúlya 2000-8000 dalton — a pH bázikus ágenssel történő növelése útján a reakciót megszakítjuk és a reakcióelegyből az utóbb említett molekulasúlyú mukopoliszacharidokat elkülönítjük, és kívánt esetben egy így kapott, R, helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü végcsoportot — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — hordozó terméket (i) Rj helyén hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű végcsoportot — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — hordozó termék előállítására redukálunk, előnyösen redukálószerként egy alkálifém-bór-hidridet használva, vagy (ii) Rj helyén -CH2NH(CH2)nOH csoportot — a képletben n jelentése a tárgyi körben megadott — tartalmazó (I) általános képletű végcsoportot - a képletben R2 jelentése, a tárgyi körben megadott — hordozó tennék előállítására 1—4 szénatomot tartalmazó alkanol-aminnal reagáltatunk reduktív körülmények között, előnyösen egy alkálifém-ciano-bór-hidrid jelenlétében, vagy (iii) Rj helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű végcsoportot — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — hordozó termék előáliítására oxidálunk, előnyösen egy alkálifém-permanganáttal. (Elsőbbsége: 1981.06. 17.) 2. Eljárás mukopoliszacharidok előállítására, amelyek oldhatók 55—61. GL, előnyösen 58 °GL titerű vízetanol elegyben kicsapódásra hajlamosak és tiszta etanolban oldhatatlanok, YW/USP titer-arányuk legalább 2, célszerűen legalább 3, YW/aktivitásuk 200 IU/mg, előnyösen 250 IU/mg értéknél nagyobb, legalább 95%-ban 2000—6000 dalton molekulasúlyú, vagyis 8—40 szacharid-egységből álló láncokból épülnek fel és a láncok végcsoportja az (I) általános képlettel — a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy szulfoniloxicsoport és R1 jelentése formil-, hidroxi-metil-, karboxil- vagy -CH2NH(CH2)n011 (a képletben n értéke 1, 2, 3 vagy 4) csoport — jellemezhető, heparin salétromossavval történő depolimerizálása útján, azzal jellemezve, hogy 2000-50 000 közötti molekulasúlyú mukopoliszacharidokból felépülő heparint részleges depolimerizálásnak vetünk alá vizes közegben salétromossav ásványi sójához a reakcióelegy pH-jának 2 és 3 közé beállításához szükséges mennyiségben sav hozzáadása útján in situ felszabadított salétromossavval, majd — amikor a mukopoliszacharidok molekulasúlya 2000—6000 dalton — a pH bázikus ágnessel történő növelése útján a reakciót megszakítjuk és a reakcióelegyből az utóbb említett molekulasúlyú mukopoliszacharidokat elkülönítjük, és kívánt esetben egy így kapott, R! helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű végcsoportot — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — hordozó terméket (i) Rí helyén hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű végcsoportot — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — hordozó termék előállítására redukálunk, előnyösen redukálószerként egy alkálifém-hidridet használva, vagy (ii) R, helyén -CH2(NH(CH2)nOH csoportot — a képletben n jelentése a tárgyi körben megadott — tartalmazó (I) általános képletű végcsoportot — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — hordozó termék előállítására 1—4 szénatomot tartalmazó alkanol-aminnal reagáltatunk reduktív körülmények között, előnyösen egy alkálifém-ciano-bór-hidrid jelenlétében, vagy (iii) R, helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű végcsoportot — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — hordozó termék előállítására oxidálunk, előnyösen egy alkálifém-permanganáttal. (Elsőbbsége: 1980. 03. 20.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a salétromossav sójaként nátrium-nitritet használunk. (Elsőbbsége: 1980. 03. 20.) 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a salétromossav in situ felszabadításához gyógyászatilag elfogadható aniont tartalmazó savat használunk. (Elsőbbsége: 1980. 03. 20.) 5. A4, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként sósavat használunk. (Elsőbbsége: 1980. 03. 20.) 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy 100 ml menynyiségére vonatkoztatva a kiindulási heparin végső koncentrációját 1-10 g, előnyösen 1,5—5 g értékre, míg a nátrium-nitrit koncentrációját 0,02—0,1 mól értékre állítjuk be. (Elsőbbsége: 1980. 03. 20.) 7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, 2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
