188644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopropán-származékok előállítására
11 188 644 12 8. példa (4S,5R) -5- [(1 R,2S,5R) -2- (prop--2-il-) -5-metilciklohexil-oxi]-4-[2-(metil-szulfonil-oxi)-prop-2- il] -tetra-hidrofurán-2-on előállítása 1.5 g (4S,5R) -(-) -5- [( 1 R,2S,5R) -2-(prop-2-il) -5- metil-ciklohexikoxj)-4-(2-hidroxi-prop-2-il)-ítetrahidofurán-2-ont 30 cm3 benzolban oldunk, majd 1,5 cm3 trietil-amint adunk hozzá -(-5 °C- on. Ezután lassan -f-5 °C-on 0,8 cm3 metán-szulfonil-klorid és 6 cm3 benzol oldatát adagoljuk bele. A keveréket jeges vízre öntjük, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonát és mononátrium-foszfát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-kloriddal hígítjuk. A metilén-kloridos oldatot 0 °C-on tároljuk. IR spektruma (kloroformban) : abszorpció 1780 cm-1-nél, amely a lakton karbonilcsoportjának tulajdonítható ; abszorpció 1339-1178 cm-1-nél, amely az -SO ->0 csoportnak tulajdonítható; NMR spektrum (deutero-kloroformban) : csúcsok 0,73-0,75-0,83-0,95 ppm-nél, amelyek a ciklohexil-gyűrű 2-helyzetében lévő izopropil csoport metilcsoportjai hidrogénjeinek tulajdonítható ; csúcsok 0,88-0,98 ppm-nél, melyek a ciklohexil-gyűrű 5-helyzetében levő metilcsoport hidrogénjeinek tulajdonítható; csúcsok 1,65-1,72 ppm-nél, melyek a szulfonilcsoport oxigénjéhez képest a-helyzetben levő szénatomhoz kapcsolódó metilcsoportok hidrogénjeinek tulajdoníthatók. A 8. példa kiindulási vegyületeként használt (4S,5R) - (-)-5-((lR,2S,5R) -2-(prop-2-il) -5-metilciklohexil-oxi]-4-(2-hirdoxi-prop-2-il)-tetrahidrofurán-2-ont a következő módon állítjuk elő : A lépés: (5R)-(-)-5-[(lR,2S,5R)-2-(prop-2-il)-5- metil-ciklohexil-oxi)-(5H)-furán-2-on előállítása 32.5 g L-mentol, 21 g 5-hidroxi—2,5-dihidrofurán-2-on, 0,2 g para-toluol-szulfonsav és 300 cm3 benzol keverékét forrásig hevítjük, a képződött vizet azeotrop formájában eltávolítjuk. 4 g 5-hidroxi-2,5-dihidrofurán-2-on hozzáadása után 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A szerves oldatot nátriumhidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 51,6 g maradékot 100 cm3 petroléterben (fp. 35-70 °C) oldjuk, majd 17 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, a képződött kristályokat leszűrjük, így jutunk 15 g várt termékhez, melynek olvadáspontja 76 °C. Az anyalúgot szárazra pároljuk, a maradékot 150 cm3 benzollal hígítjuk, hozzáadunk 200 mg para-toluol-szulfonsavat, a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot petroléterből (fp. 35-70 °C) kristályosítjuk, és kapjuk a 76 °C olvadáspontú terméket. Az anyalúgot ismét a fent leírt kezelésnek vetjük alá, és további 5,7 g várt terméket kapunk (op. 76 °C). Az utolsó - a fentiekhez hasonló - kezelés eredményeképpen további 3,4 g terméket kapunk (op. 76 °C). Összegezve tehát 34,445 g 76 °C olvadáspontú várt terméket kapunk, mely a következő tulajdonságokkal rendelkezik: [ö]d — -139 ° (c=l,5% kloroform) NMR spektrum (deutero-kloroformban) : csúcsok 0,75-0,86 ppm-nél, 0,86-1,0 ppm-nél és 0,83-0,94 ppm-nél, melyeket a metilcsoport 6-helyzetében levő metilcsoport hidrogénjeinek és a metilcsoport 2-helyzetében levő izopropilcsoportok metilcsoportjaiban található hidrogéneknek tulajdoníthatók; csúcs 3,66 ppm-nél, mely a metilcsoport 1-helyzetében levő hidrogénnek tulajdonítható; csúcsok 6,16-6,18 ppm-nél és 6,25-6,26 ppmnél, melyek a furanoncsoport 3-helyzetében levő hidrogénnek tulajdoníthatók; csúcsok 7,13-7,15 és 7,21-7,23 ppm-nél, mely a furanoncsoport 4-helyzetében levő hidrogénnek tulajdonítható. B lépés: (4S,5R)-(-)-5-[(lR,2S,5R)-2-(prop-2-il)-5-m etil-ciklohexil-oxi] -4- (2-hidroxi-prop-2-il) - tetrahidrofurán-2-on előállítása Az előző A lépésben nyert vegyül et 5 g-ját feloldjuk 100 cm3 izopropanolban, és hozzáadunk 0,125 g kalcium-karbonátot. A keveréket forrásig hevítjük, majd 5 percen keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk inert atmoszférában. 0,200 g benzoil-peroxidot adunk hozzá és tovább forraljuk visszafolyató hűtő alatt 3,5 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel keverjük, és a képződött kristályokat az anyalúgtól elkülönítjük. Az anyagot szilikagélen benzol és etil-acetát 8:2 térfogatarányú keverékével mint eluálószerrel kromatografáljuk, majd petroléterből átkristályosítjuk. Ilyen módon a címben nevezett vegyületet nyerjük, melynek olvadáspontja 89 °C. (ö]d = 154,5° +2,5° (c = 1,5% kloroform). ÍR spektruma (kloroformban) : abszorpció 3608 cm_1-nél, amely a hidroxilcsoportnak tulajdonítható abszorpció 1777 cm_1-nél, mely a j'-lakton karbonilcsoportjának tulajdonítható. NMR spektrum (deutero-kloroformban) csúcsok 0,73-0,85-0,82-0,93 ppm-nél, melyek a ciklohexil-gyűrű 2-helyzetében levő izopropilcsoport metilcsoportjaiban levő hidrogéneknek tulajdoníthatók; csúcsok 0,88-0,96 ppm-nél, melyek a ciklohexil-gyűrű 5-helyzetében levő metilcsoport hidrogénjeinek tulajdoníthatók; csúcsok 1,22-1,28 ppm-nél, melyek a hidroxilcsoporthoz képest a-helyzetben levő szénatomhoz kapcsolódó metilcsoportok hidrogénjeire jellemzők; csúcsok 5,67-5,72 ppm-nél, melyeket a furanon-gyűrű 5-helyzetében levő hidrogénnek tulajdoníthatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
