188606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-béta-klór-metil-2alfa-metil-6-bróm-penám-3alfa-karbonsavészterek előállítására

1

I 88 606

2

karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd 23 g (0,12 mól) m-klór-peroxi-benzoesavat. Az oldatot 22°C-on keverjük 2 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó nedves anyagot 4 liter dietil-éterrel keverjük 1 órán át, majd 20 órán át állni hagyjuk 10 °C-on. A kristályosán kivált terméket szűrjük, 2 X 200 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk.

39 g (75 %) 6alfa-bróm-2béta-klór-metiI-2-nietilpenám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-szulfoxldot kapunk, op. 132 °C. A vegyidet infravörös- és NMR- spektruma megfelel a feltételezett kémiai szerkezetnek.

Analízis a CisH14BrClN206S képlet alapján:

számított: C 38,69%, H3,03%, N6,07%;

talált: C 38,98%, H3,04%, N5,84%.

Víztartalom: 0,35 %.

3. példa

6alfa-Bróm-2béta-metil-2alfa-metil-penám-3-alfakarbonsav-(triklór-etil)-észter-szulfon előállítása

A) 6alfa-Bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav( triklör-etil)-észter-szulfoxid (A reakciót a 7. reakcióvázlat mutatja be.)

(Lásd Flynn, Edwin H., Cephalosporine and Penicillins, Academic Press, New York, 1972, 633. oldal.)

30 g (0,1 mól) 6alfa-bróm-2,2-dimeti)-penám-3-karbonsav-szulfoxidot 1 liter vízmentes diklórmetánban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 16,2 ml (0,2 mól)piridint és 29,8 g (0,2 mól) triklór-etanolt, Ezután 20 g (0,1 mól) diciklohexjl-karbodiimidet adunk az elegyhcz, és 16 órán át keverjük 22 °C-on. Megkezdődik a diciklohexil-karbamid kiválása. Amikor ez teljessé válik, szűrjük. A szűrletet 200 ml vizes 5 %-os nátriumhidrogén - karbonát-oldattal, 200 ml 10 %-os foszforsavval és 100 ml telített vizes nátriumszulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk 5 C-on 30 percig, majd szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajhoz dietil-étert adunk, és a lombik falának kapargatásával megindítjuk a kristályosodást.

27 g (63 %) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(triklór-etiI)-észter-szuIfoxidot kapunk, op. 125- 126°C.

B) 6alfa-Bróm-2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám- 3alfa-karbonsav-(triklór-etil)-észier-szulfid (A reakciót a 8.reakcióvázlat szemlélteti.)

26,5 g (0,062 mól) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(triklór-etil)-észter-szulfoxidot 500 ml pdioxánban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 8,5 ml (0,078 mól) benzoil-kloridot és 8,75 ml (0,078 mól) lanolint. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 1100 ml vízbe öntjük, és a terméket 2 X 400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etil - acetátos extraktumokat egyesítjük, egymást követően 200 ml 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 200 ml 5 %-os foszforsavval és 200 ml telített vizes nátriumszulfát-oldattal mossuk. Ezután vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk 5 C-on 30 percig,és bepároljuk.

A visszamaradó olaj 6alfa-bróm-2béta-klór-metil-2alfa - nedű - pcnám - 3alfa - karbonsav - (triklór - etil) - észter-szulfid, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a követiező reakciólépésben.

C) 6>ilj'a-Bróm-2béta-klór-metil-2alfa-metU-penám- 3alfa-karbonsav-{ triklór-etilj-észter-szulfon 'A reakciót a 9. reakcióvázlat mutatja be.)

A 2. lépésben kapott 6alfa-bróm-2béta-klór-metil - 2alfa - inetil - penám - 3alfa - karbonsav - (triklór - etil) - észter-szulfidot 1 liter jégecetben oldjuk, és keverés közben 22 °C-on addig csepegtetünk hozzá telített vizes kálium permanganát-oldatot, amíg a piros szín meg nem marad (azaz a szűrőpapír darabra helyezett csepp piros színeződést ad). Ezután hűtés közben 30 %-os hidrogénperoxi 1-oldatot csepegtetünk az elegyhez, amíg tiszta oldato' nem kapunk. Az oldat kevés fehér csapadékot tartalmaz. Az oldatot 2,5 liter vízbe öntjük, a terméket 3 N 5( 0 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatét 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesre mossuk (azaz amíg a hozzáadáskor már nincs gázképződés), vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egy napig állni hagyjuk 10 C- on, mrjd „Skellysolve B”-vel trituráljuk.

9,1 g 6alfa-bróm-2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám- 3a]fa-xarbonsav-(triklór-etil)-észter-szulfont kapunk.A 2. és 3. lépésre együttesen a termelés 28 %.

4. példa

6alfa-Bróm-2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3'karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-szulfon

előállítása

l(> liter ecetsavhoz hozzáadunk 364,6 g (0,812 mól) 6alh - bróm - 2béta - klór - metil - 2alfa - metil - penám -3-ka bonsav-(p-nítro-benziI)-észtcrt. A kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük, és 3 óra alatt hozzácsepegtetji-k 282 g (1,78 mól) kálium-permanganát 26 liter vízzel készített oldatát. Az clcgyet 1 órán át keverjük szoba - hőn érsékleten, és addig csepegtetünk hozzá 37 %-os hidrogénperoxid-oldatot, amíg színtelen oldatot nem kap ink. Ezután 30 liter vizet adunk hozzá, az elegyet I érán át keverjük szobahőmérsékleten, a kristályos csapadékot szűrjük, 3X5 liter vízzel és 2 X 2 liter eíai óllal mossuk, majd szobahőmérsékleten vákuumban szántjuk.

197 g (76 %) 6alfa-bróm-2béta-klór-metil-2alfa-metilperám-3-karbonsav-(p-nitro-benzíl)-észter-szulfont kapui k.

[ű]d = + 75.9° (0,5 %, diklórmetán).

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (V) általános kcpletíí 2bcta-klór-metil-2alfa* uh ti 1-6-b róni-pen ám-3 alfa-kar bon sa vésziére k - ebben a képletben

R’ jelentése nitro-benzil-csoport vagy 2,2,2-triklór -■ etil-csoport, n =0,1 vagy 2,

előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) álta5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5