188590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-indazol- 3-onh-származékok előállítására
1 188 590 2 A savaddíciós sókból az (I) általános képletű bázist szokásos módszerekkel felszabadíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak előállításához pl. az alábbi szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatjuk: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav; illetve metánszuifonsav, etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluolszulfonsav, citromsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, benzoesav, fenilecetsav vagy mandulasav. Az (I) általános képletű vegyületek két- vagy — ha R5 adott esetben helyettesített piridilcsoportot jelent — három bázikus centrumot tartalmaznak és ezért egy, két vagy három mólekvivalens savval képezhetnek sót. A gyógyászati készítmények előállításához előnyösen egy mólekvivalens savval képezett sókat alkalmazhatunk. A több ekvivalens savval képezett sókat kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel egy mólekvivalens savval képezett sókká alakíthatjuk pl. úgy, hogy a több mólekvivalens savval képezett sóból a bázist felszabadítjuk, majd a bázist egy mólekvivalens savval reagáltatjuk. A Z helyén elágazóláncú alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egy részét a szintézis során racemát alakjában kapjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek rácéin és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. A racemátok rezolválását önmagában ismert módon úgy végezhetjük el. hogy a racenrátot megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősavval, O.O’-dibenzoil-borkősavval, mandulasavval, di-0-izopropilidén-2-oxo-L-gulonsavval) reagáltatjuk, a diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, majd a sókból az optikailag aktív antipódot felszabadítjuk [lásd pl. Tetrahedron Letters 33, (1977) 2725 -2736. oldal], A (II) általános képletű kiindulási anyagok (ahol Rj, R2, R3, R4 és Z a fenti és Y” jelentése aminolitikusan lehasítható csoport vagy hidroxilcsoport) — kivéve az Rí, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot és a 7L—'í” csoport helyén klór-propil- vagy klór-etil-csoportot tartalmazó származékokat — az irodalomban le nem írt, új és hasznos gyógyászati közbenső termékek, melyek pl. az (I) általános képletű gyógyászatiig hatásos vegyületek előállítására alkalmazhatók. A (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű 1-fenil-l ,2-dihidro-3II-indazo!-3-onszármazék (mely képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) alkálifém-sóját valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben Z és Y jelentése a fent megadott és Y1 jelentése védett hidroxilcsoport vagy valamely, Y jelentésénél tárgyalt, aminolitikusan lehasítható csoport). Utóbbi aminolitikusan lehasítható csoport előnyösen klóratom, brómatom, jödatom vagy reakcióképes savmaradék — pl. egy korábbiakban említett szulfonsavmaradek — lehet. Yf előnyösen klóratomot, brómatomot vagy védett hidroxilcsoportot képvisel. A hidroxilcsoport valamely szokásos védőcsoporttal lehet megvédve, pl. valamely éter — előnyösen tetrahidropiraniléter — alakjában. A hidroxilcsoport megvédésére alkalmas és a reakció után önmagában ismert módon könnyen eltávolítható védőcsoport pl. valamely, McOmie E.: „Protective Groups in Organic Chemistry” Plenum Press, London 1971 ff 95. oldal is odaírni helyen tárgyalt csoport lehet. A reakciót célszerűen inert oldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Általában 0— 100°C-on dolgozhatunk. Oldószeriént előnyösen kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, butanolt vagy tercier lutanolt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt), dimetil-formamidot, szulfolánt, hexametilfoszforsavtriamidot, tetrameíil-karbamidot vagy gyűrűs étereket (pl. dioxánt vagy te trahi drofuránt) alkalmaz- 1 atunk. A (VI) általános képletű 1 -fenil-1,2-dihidro-3H- hdazol-3-on-származékok alkálifémsói lítium-, nátrium\agy kálium-sók — előnyösen nátrium-sók — lehetnek. Ezeket a sókat in situ képezhetjük egy (VI) általános képletű vegyület és alkálifém-alkoholát vagy -hidrid reakciója útján. A (VI) általános képletű 1-fenil-1,2-dihidro-3H-indazol-3-on-származékoknak egy (VII) általános képletű vegyülettel való alkilezése során a kívánt N: Ikilezett termék és az izomer O-alkilezett termék keveiéke keletkezik. Az N-alkilezett vegyületet a keverékből kromatográfiás úton vagy kristályosítással választhatjuk el. Az O-alkilezett mellékterméket egyszerű melegítéssel a megfelelő N-alkilezett vegyületté rendezhetjük át. Az átrendeződés hőmérséklete előnyösen 60—200 C. A reakciót kívánt esetben inert oldószer jelenlétében, célszerűen az oldószer forráspontján végezhetjük el. Oldószerként a fenti hőmérséklet-tartományban forró kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, butanolt 'agy izopentanolt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A termikus ítrendeződési reakcióhoz az N-alkilezett terméknek és rz izomer O-alkilezett terméknek az alkilezési reakcióban keletkező keverékét előzetes szétválasztás nélkül is ''elhasználhatjuk. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójának befejeződése után a jelenlevő védett hidroxilcsoportokról a védőcsoportot önmagukban ismert módszerekkel lehasíthatjuk, majd a szabad hidroxilcsoportot szokásos halogénezőszerekkel (pl. tionil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal) reagáltatva Y helyén halogénatomot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületet kapunk. A szabad hidroxilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel észterezhetjük — pl. a megfelelő sav-halogenidekkel — és ily módon Y helyén reakcióképes észtercsoportot — különösen egy korábbiakban tárgyalt szulfonsav-maradékot — tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületekhez jutunk. A (VI) általános képletű 1 -fenil-1,2-dihídro-3H- indazol-3-on-származékok ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő (lásd pl. Synthesis 1978, 633—648). Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő pl. egy (X) általános képletű amin (mely képletben R5 jelentése a fent megadott) és a megfelelő di-(halogén-alkil)-amin reakciója útján; a reakciót az aminok alkilezésére szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek vagy a korábbiakban említett közbenső termékek fenil-gyűrűjére vagy indazol-gyűrűjére bizonyos szubsztituenseket önmaguk-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
