188586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására
1 188 586 2 (.23) l-Propionil-oxi-etil-7-[2-karboxi-mctoxi-imino-2- (4-tiazolil)-acetamido]-3-ccfcm4-karboxilát (szin-izomer). IR (nujol): 3250, 1780, 1750,1680 cm'1. (24) l-Etoxi-karbonil-oxi-ctil-7-[2-karboxi-metoxiimino - 2 - (4 - tiazolil) - acetainido] - 3 - cefem - 4 - karboxilát (szin-izomer). IR (nujol): 1750 (széles), 1770 cm'1. (25) Pivaloil-oxi-inetil-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(4- tiazolil)-acetamido]-3-cefcm4-karboxilát (szin-izomer). IR (nujol): 1740 (széles), 1680 cm'1. (26) (5-Mctil-2-oxo-l ,3-dioxol4-il)-metil-7-[2-karboximeloxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acctamido] - 3 - cefcm-4-karboxilát (szin-izomer). IR (nujol): 1810, 1770, 1730,1670 cm'1. 5. példa Szobahőmérsékleten trifluor-ecetsavat (5,2 ml) adunk 7 - [2 - tere - butoxi - karbonil - metoxi - imino - 2 - (4 - tiazo!il)-acctamido]-3-ccfcm4-karbonsav (szin-izomer) (1,3 g) és mctilén-klorid (2 ml) és anizol (1,3 ml) szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A képződött oldatot keverés közben diizopropil-éter (40 ml) és n-hexán (30 ml) elegyéhez adjuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és diizopropiléter/n-hexán (1:1) eleggyel mossuk. A csapadékot ctilacetdt és víz elegyéhez adjuk hozzá és a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldatta! 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 4.0-re állítjuk be és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A kapott oldat pH-ját jeges hűtés közben 10%-os sósavoldattal 1,8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2- (4-tiazolil)-acetamido]-3-cefcm4-karbonsavat kapunk (szin-izomer) ( 1,0 g). IR (nujol): 3280,1750, 1725,1655,1620 cm'1. NMR (DMSO-d6):ő 3.58 (2H, in), 4,67 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,88 (1H, d, J = 4.0Hz, 8,0Hz), 6,45 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,02 (1H, d, J = = 2.0Hz), 9,52 (1H, d, J = 8Hz). 6. példa Környezeti hőmérsékleten Irifluor-ecetsavat (8,4 ml) adunk 7-| 2-/r7v-buloxi-kaihi>nil-metoxi-imiuo-2-(4-tin/.<)lil)-acctamidoJ-3-mctil-3-cclem4-karbonsav (szin-izomer) (2.1 g). metilén-klorid (4,2 ml) és anizol (2,1 ml) szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A kapott oldathoz diizopropil-étert (50 ml) és ri-hexánt (30 ml) adunk és a keveréket keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és diizopropiléter/n-hexán (1:1) eleggyel mossuk. A csapadékot etilacetát és víz elegyéhez adjuk és a keverék pH-ját telített vizes ká!iuin-karbonát-oldattal 7,0-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 4-re állítjuk be és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os sósavoldattal 1,8-ra állítjuk be és nátrium-kloriddal telítjük. A savas oldatot etil-acetát/ tetrahidrofurán (1:1) eleggyel extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-[2-Karboxi-metoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - metil - 3 - cefem4-karbonsavat (szin-izomer) (1,0 g) kapunk. IR (nujol): 1765,1715,1670 cm'1. NMR (DMSO-d6): 6 2,03 (3H, s), 3,47 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,13 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,78 (1H, dd, J = = 5,0Hz, 8,0Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,15 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,52 (1H, d, J = 8,0Hz). 7. példa Környezeti hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (1,4 ml) adunk 1 -propiónil-oxi-etii-7-[2-benzhidril-oxi-karbonilmetoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem-4-karboxilát (szin-izomer) (1,2 g), metilén-klorid (10 ml) és anizol (0,8 ml) szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 2 óráig keverjük. A kapott oldathoz diizopropil-étert (50 ml) adunk és a keveréket keverjük. A csapadekot szűréssel összegyűjtjük és diizopropil-éterrcl mossuk. A csapadékot etil-acetát és víz elegyéhez adjuk és a keverék pH-ját 20 %-os vizes kálium-karbonátoldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH- ját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. À kivonatot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk és leszűrjük. 1 -Propionil-oxi-etil-7-[2-karboxi-metoxi-imino- 2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem4-karboxilátot (szinizomer) (0,47 g) kapunk. IR (nujol): 3250, 1780, 1750,1680 cm'1. NMR (DMSO-dg): 5 1,05 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,49 (3H, d, J = 5,0Hz), 2,36 (2H, q, J = 4,0Hz), 3,63 (2H, m), 4,66 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,93 (1H, dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 6,59 (1H, t, J = 4,0Hz), 6,89 (1H, q, J = 5,0Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,13 (1H, d, J = = 2,0Hz), 9.54 (1H. d. J = 8,0Hz). 8. példa Környezeti hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (11,2 ml) adunk benzhidril-7-[2-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino- 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - vinil - 3 - cefem - 4 - karboxilát (szin-izomer) (2,8 g), metilén-klorid (5,6 ml) és anizol (2,8 ml) kevert szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A kapott oldathoz diizopropil-étcr (40 ml) és n-hexán (30 ml) elegyét adjuk és a keveréket keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és diizopropil-éter/u-hexán (1:1) eleggyel mossuk. A csapadékot hozzáadjuk etil-acetát és víz elegyéhez és a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonátoldatta! 7,0-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH- ját 10%-os sósavoldattal 4,0-re állítjuk be és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 10 %-os sósavoldattal 1,8-ra állítjuk be és nátrium-kloriddal telítjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
