188586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására
1 188 586 2 juk cs az ctil-acetátos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk cs bepároljuk. A maradékot diizopropil-étcrre! elporítva 2-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) (6,1 g) kapunk; olvadáspont: 141 °C (bomlás). ÍR (nujol): 1730 cm"1 NMR (DMS0-d6): 5 1,46 (9H, s), 4,69 (2H. s), 8,08 (lH.d.J = 2,0Hz. 9,21 (1H. d. J = 2, OH/.). 3. Preparálás lzopentil-nitritct (5,9 ml) tetrahidrofuránban (50 ml) oldunk és az oldatot cseppenként, 50-55 °C-on, keverés közben 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(benzhidril-oxi-karbonilmetoxi-imino)-ecetsav (szín-izomer) (10,6 g) tetrahidrofuránual (100 ml) készült oldatához adjuk és a keveréket 55-60 °C-on 30 percig keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk és a keveréket 20%-os vizes káliumkarbonát-oldattal pH = 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és ctil-acetűttal extraliáljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2-(Benzhidril-oxi-karbonil-metoxi-imino)-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) (4,9 g) kapunk. ÍR (nujol): 1735 cm"1. NMR (DMSO-d6):Ő 4,96 (2H,s), 6,90(1 H,s), 7,18-7,58 (10H, m), 8,03 (1H, d, J = 2, 0Hz), 9,18 (1H, d, J = 2,0Hz). 4. Preparálás Metanolban (23 ml) oldott 2-(4-tiazolil)-glioxilsav (2,3 g) és íerc-butil-2-amino-oxi-acetát (2,6 g) keverékét 1 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyéhez adjuk és a pH-t telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteget 10%-os sósavoldattai pH = 2,0 -re állítjuk be és az elegyet nátrium-kloriddal telítjük. A savas keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 136-139 C-on olvadó 2-íe;r-butoxi-karbonil-metoxiiinino-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) (2,8 g) kapunk. IR (nujol): 1730 cm'1. NMR (DMSO-dJ: 5 1,46 (9H, s), 4,69 (2H, s), 8,08 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,21 (1H, d, J = 2,0Hz). ,5. hvpimihh (1) 2-íerc-Butoxi-karboniI-mctoxi-imino-2-(2-formamido-tiazo!-4-il)-ccetsavat (szin-izomer) (65,9 g) etilacetátban (300 ml) és tetrahidrofuránban (200 ml) oldunk és az oldathoz cseppenként etil-acetátos difenil-diaza-metán-oldatot (1 milhmól per ml; 200 ml) adunk környezeti hőmérsékleten és a keveréket 1 óráig keverjük. A keveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál és konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva 2-terc-butoxikarbónil - metoxi - imino - 2 - (2 - formamido - tiazol -4-il)-acetátot íszin-izomer) (99,3 g) kapunk. A kapott vegyületet (99,0 g) metanolban (500 ml) oldjuk, környezeti hőmérsékleten tömény sósavoldatot (41,6 g) adunk hozzá és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát (33,6 g) vízzel (2,5 liter) készült oldatába öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel elporítva benzhidril-2-íero butoxi - karbónil - metoxi - imino - 2 - (2 - amino - tiazol-4-il)-acetátot (szin-izomer) (72,3 g) kapunk. IR (film): 1740, 1610 cm"1. NMR (DMS0-d6): 5 1,43 (9H, s), 4,18 (2H, s), 6,73 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,07-7,60 (10H, m). (2) ferc-Butil-nitrit (1,7 g) tetrahidrofuránnal (10 ml) készült oldatát cseppenként, 50-53 °C-on, keverés közben tetrahidrofuránban (50 ml) oldott benzhidril-2-fercbutoxi - karbónil - metoxi - imino - 2 - (2 - amino - tiazol-4-il)-acetáthoz (szin-izomer) (5 g) adjuk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 25 percig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyébe öntjük és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluensként benzol(etil-acetát) (19:1) elegyet használunk. A célvegyületet tartalmazó eluátumot bepárolva benzhidril - 2 - tere - butoxi - karbónil - metoxi - imino - 2 - (4-íiazo!il)-acetátot (szin-izomer) (2,2 g) kapunk. IR (film): 1740, 1600 cm"1. NMR (DMSO-d6): Ô 1,43 (9H, s), 4,68 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,15-7,60 (10H, m), 8,03 (1H, d, J = 2Hz), 9,15 (1H, d, J = 2Hz). (3) Benzhidril-2-íerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2- (4-tiazolil)-acetátot (szin-izomer) (2,2 g) és anizolt (2.2 ml) metilén-kloridban (22 ml) oldunk, az oldathoz környezeti hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (4 ml) adunk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 25 percig keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk és az oldatot vízzel mossuk. Az elválasztott szerves réteghez vizet adunk és a keverék pH-ját 20%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteget 10%-os sósavoldattal pH = 2,0-re állítjuk be. A savas oldatot nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az ctil-acetátos réteget sóoldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel és rr-hexánnal elporítva 2-t ere - butoxi - karbónil - metoxi - imino- 2 - (4 - tiazolil) - ecetsavat (szin-izomer) (1,07 g) kapunk; olvadáspont: 136- I39°f. IR (nujol): 1730 cm"1. 1. példa Vilsmeier-reagenst készítünk foszforil-(tri)kloridból (0,76 g) és N.N-dimetil-formamidból (0,36 g) etil-acetát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
