188586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására
1 188 586 2 aiiiiddal. trimetil-szilil-acctamiddal vagy hasonlóval való reagáltatásakor kelelkezik: vagy a 11 általános képlctű vegyület foszfor-(tri)kloriddal vagy foszgénnel való reagál tatásakor képződő származék. A 11 általános képletíl vegyidet alkalmas sói közé tartoznak a fémsók. mint alkálifémsók (például nátriumsó. káliumsó), és alkáliföldfémsók (például kalciumsó, magnéziumsó). ammóniumsók, szerves bázis sói (például trimetil-amiu-só, trie til -a min -só. pikolinsó, diciklohexilamin-só. N.N'-dibcuzil-etilcn-dinmin-só), szerves sav sói (például acctát, maleát, tartarát, metánszulfonál, bcnzolszulfonát, formiát, toluolszulfonát), szervetlen sav sói (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát) vagy amiuosawa! (például argiuin, aszparaginsav, glutaminsav) képezett sók. A III általános képletű vegyület alkalmas sóiként megemlíthetők az I általános képletű vegyületre megadottak. A III általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékai közé savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek és hasonlók tartoznak. Alkalmas példa a savklorid, savazid; savval, mint szubsztituált foszforsavval (például dialkilfoszforsav, fenil-foszforsav, difenil-foszforsav, dibenzilfoszforsav, halogénezett foszforsav), dialkil-foszforsavval, kénessavval, tiokénessawal, kénsavval, alkil-szénsavval. alifás karbonsavval (például piválsav. pentánsav, izopentánsav. 2-etil-vajsav vagy triklór-ecetsav), vagy aromás karbonsavval (például benzoesav) képezett vegyes anhidrid; szimmetrikus savanhidrid; imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal aktivált amid; vagy aktivált észter (például cianometil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-imino-metil[(CH3)2N+=CH-] észter, viuil-észter, propargil-észter, 4-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenilészter. peutaklór-fcnil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azofenil-észter. fenil-tio-észter, 4-nitro-fenil-tio-csztcr, 4- krezil-tio észter, karboxi-metil-tio-észter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tio-észter), vagy N-hidroxivegyületekkel (például N,N-dimetil-hidroxilamin, l-hidroxi-2-(lH)-piridon, N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimid, l-hidroxi-6-klór-lH-benzo-triazol) képezett észter és hasonlók. E reakcióképes származékok tetszőlegesen választhatók meg a használandó III általános képletű vegyület fajtájától függően. A reakciót általában szokványos oldószerben, mint vízben, acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, metilén-kloridban.ctilén-kloridban, tetrahidrofuránban. etil-acetátban, N.N-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. E szokványos oldószerek vizes keverék formájában is használhatók. Ha a III általános képletű vegyületet szabad sav formájában vagy sóformában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szokványos kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre, mint például N.N-dieiklohcxil-karbodiimíd; N- ciktohcxil-N’-morfolino-elil-karbodiimid; N-ciklohcxil-N'(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid; N.N’-diizopropilkarbodüinid; N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbidiimid; N.N-karbonil-bisz(2-mctil-imidazol); pcntamctilcnketén-N-ciklohexil-imin; difenil-ketén-N-ciklohexil-imiu; etoxi-acetilén; 1-alkoxi-l-klór-etilén; trialkil-foszfit; etilpolifoszfát; izopropil-polifoszfát; foszforil-(tri)klorid; foszfor-triklorid; ti on il-ki őri d; oxalil-klorid; trifenilfoszfin; 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazoIiumsó; 2-etil-5-(mszulfofenil)-izoxazolium-hidroxid intramolekuláris sója; 1 - (p - klór - benzolszulfonil - oxi) - 6 - klór - 1H - benzotriazol; úgynevezett Vilsmeier reagens, melyet N,N-dimetil-formamid tionil-kloriddal, foszgénnel, foszforil(tri)kloriddal vagy egyébbel való reagáltatásával állítunk elő; vagy hasonlók. A reakciót szervetlen vagy szerves bázis, mint alkálifém-karbonát, tri(kisszénatomszámú)a!kil-amin, piridin, N-(kisszénatomszámú)alkil-morfolin, N,N-di(kisszénatomszámú)alkil-benzil-amin vagy hasonló jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában hűtés közben vagy környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre. 2. Eljárás Az 1b általános képletű célvegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az la általános képletű vegyület Rj szubsztituensének karboxilvédő csoportját eltávolítjuk. A reakciót szokványos eljárással hajtjuk végre, mint hidrolízissel, redukcióval vagy hasonlóval. Abban az esetben, ha a védőcsoport észter, a védőcsoportot hidrolízissel távolítjuk el. A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok a szervetlen és szerves bázisok, mint alkálifémek (például nátrium, kálium), alkáliföldfémek (például magnézium. kalcium), ezek hidroxidja vagy karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, trialkil-amin (például trimetil-amin, trietil-amin), pikolin, l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-én, 1,4-diaza-biciklo[5,4,0]undecén-7, vagy hasonlók. Alkalmas savak közé tartoznak a szerves savak (például hangyasav, ccetsav, propionsav, tri fluor-e cetsav) és szervetlen savak (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav). Ha a hidrolízist trifluor-ecetsav jelenlétében hajtjuk végre, a reakciót általában anizol hozzáadásával meggyorsítjuk. A reakciót szokásosan oldószerben, mint vízben, metilén-kloridban, alkoholban (például metanol, etanol), ezek keverékében vagy bármely más oldószerben hajtjuk végre, amely nem hat károsan a reakcióra. Oldószerként folyékony bázist vagy savat is használhatunk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót szokásosan hűtés, melegítés mellett vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Redukciót előnyösen 4-nitro-benzil-, 2-jód-etil-, 2,2,2- triklór-etil-védőcsoport eltávolításakor alkalmazunk. A redukciót szokványos módon hajtjuk végre, azaz kémiai vagy katalitikus úton. Kémiai redukcióhoz alkalmas redukálószert kapunk, ha valamely fémet (például ón, cink, vas) vagy fémvegyületet (például króin-kloridot, króm-acetátot) szerves vagy szervetlen savval (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluolszulfonsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid) kombinálunk. Katalitikus redukció esetében hagyományos katalizátorokat használunk, így platina-katalizátorokat (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloidális platina, platina-oxid, platina-huzal), palládium-katalizátorokat (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid. szénre lecsapott palládium, kolloidális palládium. bárium-szulfátra leválasztott palládium, báriumkarbonátra leválasztott palládium), nikkel-katalizátoro-5 in 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
