188586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására

1

188 586

2

(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefeni4-karbonsav (szín-izomer) (1.0 g), dimetil-szulfoxid (7 ml) és kálium-karbonát (0.17 g) keverékéhez és a keveréket környezeti hőmérsékleten 2 óráig keverjük. A reakcióelegyet jég/víz és etilacetát keverékéhez adjuk és a keverék pH-ját 20%-os vizes káliuin-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A bepárlás után kapott nyers terméket szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk etilacetát/;/-he.\án (3: 2) eluenst használva.

Az eluált frakciókat bepárolva (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxol - 4 - il) - metil - 7 - [2 - benzhidril - oxi - karbonil - metoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - ccfem-4-karboxilátot (szin-izomer) (0,37 g) kapunk.

IR(nujol): 1810, 1770, 1730, 1670 cm'1.

NMR (DMSO-dfi): 5 2,14 (3H, s),3,53(2H, m).4.86 (2H. s), 5.09 (2H, s). 5,10 (IH, cl, J = 5,0Hz), 5,88 (1H. dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,51 (1H, t, J=4,0Hz), 6,81 (1H, s), 7,09-7,50 (10H, s), 7,80 (1H, d, J = 2,0Hz).

9,06 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,57 (1H, d, J = 8,0Hz).

14. példa

A 12. és a 13. példában leírt eljárással a következő vegyöleteket állítjuk elő:

(1) 4-Nitro-benzil-7-[2-ferc-butoxi-karbonil-metoxiimino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - metoxi - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer).

IR (nujol): 3230,1770,1710,1675,1600 cm'1.

(2) Benzhidril-7-[2-te/r-butoxi-karbonil-inetoxi-iniino- 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - metil - tio - metil - 3 - cefem-4-karboxilát (szin-izomer).

IR (nujol): 3270,1770,1720,1660 cm'1.

(3) Benzhidril-7-[2-rerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino- 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - metoxi - metil - 3 - cefem-4-karboxilát (szin-izomer).

ÍR (nujol): 3250,1780, 1720, 1655 cm'1.

(4) 4-Nitro-benzil-7-[2-te/c-butoxi-karbonil-metoxiimino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - klór - 3 - cefem-4-karboxilát (szin-izomer).

IR (nujol): 1780,1720, 1670,1600 cm'1.

(5) Benzhidríl-7-[2-rerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino- 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - vinil - 3 - cefem - 4 - karboxilát (szin-izomer).

IR (nujol): 3250, 1770,1720, 1710, 1655 cin'1.

(6) l-Etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[2-benzhidriI-oxi-karbonil - metoxi - imino - 2 - (4 • tiazolil) - acetamido] - 3 • ccfcm4-karboxilát (szin-izomer).

ÍR (nujol): 1780,1750,1680 cm'1.

NMR (DMSO-d6): 6 1,09 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,52 (3H, d, J = 5,0Hz), 3,63 (2H, m), 4,17 (2H, q, J =

12

= 7.0Hz), 4,93 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,65 (1H, t, J = 4,0Hz),

6,81 (1H, q, J = 5,0Hz), 6,92 (1H, s), 7,20-7,60 (10H, m). 7.92 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,68 (1H, d, J = 8,0Hz),

9.19 (1H, d, J = 2,0Hz).

(7) Pivaloil-oxi-metil-7-[2-benzhidril-oxi-karbonil-metoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem - 4 - karboxilát (szin-izomer).

IR (nujol): 1780,1740,1680 cm'1.

NMR (DMSO-d6):5 1,16 (9H, s),3,61 (2H,m),4,91 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,69-6,04 (3H, m),

6,59 (1H, m). 6,89 (1H, s), 7,16-7,60 (10H, m), 7,89 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,16 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,68 (1H, d,J = 7,0Hz).

(8) l-Propionil-oxi-etil-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil )-acetamido]-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer).

IR (nujol): 3250, 1780, 1750, 1680 cm'1.

(9) l-Etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[2-karboxi-metoxi-imino- 2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer).

IR (nujol): 1750 (széles), 1770 cm'1.

(10) Pivaloil-oxi-metil-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(4- tiazolil)-acetamido]-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer).

IR (nujol): 1740 (széles), 1680 cm*1.

(11) (5-Mctil-2-oxo-l,3-dioxol4-il)-metil-7-[2-karboxiinetoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem-4-karboxilát (szin-izomer).

ÍR (nujol): 1810,1770,1730,1670 cm'1.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás I általános képletű vegyületek - ahol

R1 karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomosj-alkil- vagy mono-, di- vagy trifcnil-(l —6 szénatomos)-alkoxikarbonil-(l -6 szénatomos)-alkil-csoport;

R2 karboxil- vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifenil-(l— 6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 1 -6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy [5-(l —6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo4-il]-(l-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport;

R3 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

és

R4 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-metil-, (1-6 szénatomos a)kil)-tio-metil-, (1-6 szénatomos alkoxi)metil-csoport, halogénatom, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom -5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65