188559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új inter-m-fenilén-prosztaciklin-származékok előállítására
1 188 S59 2 14-es halogénatom 13,14 hármaskötéshez vezető eliminációja nem következik be. Az elimináció ugyanakkor kívánt esetben kvantitative megvalósítható alkoxid-bázisokkal, például kálíum-tercier-butoxiddal vagy nátrium-tercier-buíoxiddal vagy például nátriummetoxiddal, de az elimináció bekövetkezik például fölös mennyiségű D1MSYL-Na hatására is. Így például ha az eliininációs reakciót egy kapott VI általános képletű PGF2a-származékkal hajtjuk végre, akkor termékként egy VII általános képletű 13,14-didehidro-PGF2a-származékoi kapunk. Az eliminűciós reakciót poláros protikus szerves oldószerekben, például alkoholokban, előnyösen az alkoholátnak megfelelő alkoholban vagy aprotikus oldószerekben például tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban stb. hajtjuk végre. A kapott IV általános képletű vegyületeket a prosztaciklin kémiában ismert módon (lásd pi. JACS 1977, 2006-.) egy E—L általános képletű elektrofil reagenssel az V általános képletű 5-szubsztituált-PGIi-származékká alakítjuk. E—L általános képletű elektrofil reagensként használhatunk halogéneket például brómot vagy jódot (E = Br, I; L = Br, 1),elektrofil halóniumot szolgáltató reagenseket, (például N-bróm-szukcinimid), halogént szolgáltató komplexeket, például piridinium-hidrobromid-perbromidot, fenilszelenil-vegyületeket, például fenil-szeleni!-bromidot, fenilszelenil-kjoridot, vagy N-halogén-hidantoíno kát. A ciklizációs reakcióban közegként használhatunk halogénezett szénhidrogéneket, például inetilénkloridot, kloroformot vagy aprotikus szerves oldószereket mint például tetrahidrofuránt, toluolt, stb. A reakcióban keletkező nyerstermékeket tisztítás nélkül használhatjuk az elimlnációs reakciókhoz. Az V általános képletű vegyületek mindegyike a 6-os pozíció szerint exo és endo izomerek elegye. Elválasztásuk oszlopkromatográfiával megvalósítható, de szükségtelen, mert mindkét termékből az előbbi elimináció során I általános képletű PGI2-származék képződik. Mellckreakcióval nem kell számolni, mert az elimináció csak egyirányban mehet végbe. Az V általános képletű vegyületekből eltminációs reakcióval jutunk az I általános képletű eélvegyületekhez. Az eliminációt az E jellegétől függően többféleképpen is végrehajthatjuk. Amennyiben E jelentése halogénatom, úgy az eliminációt megfelelő bázissal végezhetjük. Bázisként használhatunk alkoholátokat, például káliumtercier-butoxidot, nátiium-etilátot stb.. szerves bázisokat, mint például 1,5-diazabieiklo|4,3,0Jnon-5-cnt füBN), ! ,5-díazabiciklo[5.4.0] undec-5-ént (DBU), piridint, trietii-amint, vagy más erős konjugált bázisokat, mint például nátrium-metilszulfinil-metidet. Előnyösen kálium-terc-butoxidot, 1,5-diazabiciklo(4.3.0] non-5-ént vagy nátrium-metilszulfinil-metidet használunk. Amennyiben E jelentése fenilszelenil-csoport. az eliminációt ügy végezzük, hogy peroxi-vegyületekkel a Pli—Se-csoporíct oxidáljuk. Ekkor az elimináció spontán bekövetkezik. Ha olyan terméket kívánunk előállítani, ahol az 1 általános képletű vegyületben az X helyettesítő jelentése —CHj— csoport, akkor a 111 általános képletű vegyületekből indulunk ki (J. Org. Cheni 1981. 46, 1954-.). A IX általános képletű foszforánnal a 11 általános képletű vegyületek hasonló reakciójánál már részletezett reakciókörülmények között, közvetlenül az I általános képletű vegyietekhez jutunk. A kapott I általános képletű vegyietek R1, R2 és R3 csoportjai az elimináció után kiön-külön vagy adott esetben egyszerre lehasíthatók illetve ismert kémiai módszerekkel az R1, R2 és R3 csoportok más csoportokra cserélhetők. Ha az elimináció során valamilyen észtert, állítottunk elő, például az R1 helyettesítő jelentése metilcsoport, és a termék valamilyen fémsóját akarjuk előállítani, akkor eljárhatunk úgy, hogy a metilésztert valamilyen alkálifém bázissal például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal, víz-alkohol elegy ben elhidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk. A keletkezett savat extrakcióval izoláljuk és a kívánt sót metanolban számított mennyiségű lúg hozzáadásával kapjuk meg. Az I általános képletű vegyületek sói kristályos jól kezelhető vegyületek. Az Y helyén -CH=CW- csoportot tartalmazó vegyületeket az eljárás bármely szakában a IV általános képletű intermediernél megadott módon a megfelelő, Y helyén —C=C— csoportot tartalmazó származékká alakíthatjuk. A találmány szerinti célvegyületeket a humán és a veterincr terápiában gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk a vérlemezkék aggregálódásának megakadályozására, a már kialakult trombusok feloldására, illetve a véralvadás befolyásolására. A gyógyászati készítmények egy vagy több találmány szerinti vegyület gyógyászatílag hatásos dózisa mellett az ilyen készítmények előállításánál szokásos gyógyászati segédanyagokat tartalmazzák. Ilyenek a töltő-, hígító-, pH-beáilító, ozmózisnyomás befolyásoló, íz javító anyagok, a gordülékenységet befolyásoló, a tablcttázást elősegítő adalékanyagok, az egyéb ismert formulázási segédanyagok, oldószerek, segédoldószerek, stb. A gyógyászati készítmények tabletták, drazsék, pirulák. porok, kapszulázott porkészítmények, oldatok (injekciós, infúziós oldatok, kanalas orvosságok, cseppek stb.), kúpok, és kenőcsök lehetnek. Igen előnyös gyógyszerforma a tabletta, a drazsé és az injekciós, illetve infúziós oldat. A gyógyászati készítmények egy adagolási egysége {egy tabletta, drazsé, injekciós ampulla) előnyösen az egyszerre beadandó dózist, vagy annak tört részét (például felét), vagy annak többszörösét (például kétszeresét) tartalmazza. Mive! a találmányunk szerinti vegyületek biológiai aktivitása nagyságrendileg megegyezik az ismert PGI2 hatáserősségével, az adagolás alapjául az ismert PG!2 dózisok szolgálhatnak. Az orvos azonban az ismert dózisoktól szakismeretei alapján, a kezelendő elváltozás mértékének. illetve az elérni kívánt hatásnak figyelembevételével mind a kisebb, mind a nagyobb dózisok irányában eltérhet. A dózisok növelésére annál könnyebben kerülhet sor, mert a találmány szerinti vegyületek az ismert PGI2 káros, vérnyomáscsökkentő mellékhatásának csak alig 1/100 -1/200 részét mutatják. A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 5 13 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
