188529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pantenol-származékok előállítására
1 188 529 2 Találmányunk új pantenol-származékok, közelebbről új pantenol-sók, éspedig alumínium-D- vagy -DL-pantenolát és cink-D- vagy -DL-pantenolát előállítására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg (mely képletben Me jelentése alumínium és n = 3, vagy Me jelentése cink és n = 2). Találmányunk továbbá az (I) általános képletű új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű D- vagy DL-panteno!t 3:1 mólarányban valamely (III) vagy (IV) általános képletű /ögyülettel reagáltatunk (mely képletben R a fenti jelentésű). A leírásban használt „1-12 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-12 szénatoeros, előnyösen 2-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (pl. etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, tercier butil-, pentil- vagy hexilcsoport stb.). Alkil-alumínium-vegyületként különösen előnyösen triizobutil-alumíniumot, míg alkil-cink-vegyületként különösen dietil-cinket alkalmazhatunk. A leírásban használt „1—12 szénatomos alkoxicsonort” kifejezés a fentiekben meghatározott alkilcsoportokat tartalmazó alkoxicsoportokra vonatkozik. Az R helyén alkoxicsoportot tartalmazó (III), (IV) és (V) általános képletű alkoholátok előnyösen 1,33 Pa nyomáson 118-120 °C-nál alacsonyabb forráspontú alkoholokból származtathatók le. Alkoholátként előnyösen alumínium- vagy cink-izopropilátot használhatunk. A D- vagy DL-pantenol és az R helyén alkilcsoportot irtalmazó (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyültek reakcióját célszerűen aprotikus vízmentes oldószerben és vízmentes védőgáz-atmoszférában (pl. nitrogén -/így argon alatt) hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen alifás szénhidrogéneket (pl. hexánt vagy heptánt), aromás szénhidrogéneket (pl, benzolt vagy toluolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. mctilén-kloridot vagy ‘dór-benzolt), étereket (pl. dietil-étert vagy anizolt) stb. alkalmazhatunk. A reakció általában gyorsan és kvantitatív játszódik le. A reakcióban képződő hidrogén és szénhidrogének ágzok vagy alacsony forráspontú folyadékok és így könnyen elvezethetők. Tiszta kiindulási anyagok felhasználása esetén egy lépésben azonnal analitikai tisztaságú termékekhez jutunk és további tisztításra tikes szükség. Alumínium-D-pantenolátot előnyösen D-pantenol és iriizobutil-alumínium reakciójával állíthatunk elő. A DL- fdrma előállításához DL-antenolt alkalmazunk. Triizot-til-aluminium helyett bbz (kis szénatomszáinú alkil)kmiínium-hidrideket, előnyösen diizobutil-alumíniumhkiridet is alkalmazhatunk. A cink-D-pantcnolát előállítása előnyösen D-pantenol. és dietil-cink reakciójával történik. A DL-forma előállításához DL-pantcnolból indulunk ki. A D- vagy DL-pentenol és R helyén alkoxicsoportot tartalmazó (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyület ■reakciója során pantenölt valamely alumínium- vagy í ink-alkoholáttal hozunk reakcióba. A reakció során a pantenol kiszorítja az ROH általános képletű alkoholt, ami abban az esetben játszódik különösen könnyen le, ha a kiszorítandó alkohol alacsonyabb forráspontú a pantenolnál. A reakciót egy korábbiakban említett oldószerben végezhetjük el, azonban előnyösen dolgozhatunk olyan oldószerben, amely a reakcióelegyből eltávolítandó ROH általános képletű alkohollal azeotrop elegyet képez. Tiszta kiindulási anyagok felhasználása esetén az ROH általános képletű alkohol és az oldószer eltávolítása után egyetlen lépésben azonnal analitikai tisztaságú vég-, terméket kapunk. Aluminium-D-pantenolát előnyösen D-pantenol és alumínium-izopropilát reakciójával állíthatunk elő. A cinkü-pantenolátot előnyösen D-pantenol és cink-izopropilát reakciójával állíthatjuk elő. A DL-formák előállítása esetén DL-pantenolból indulunk ki. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok ismertek és részben megfelelő tisztaságban kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy ismert vegyöletekkel analóg módon állíthatók elő. A találmányunk szerinti eljárással előállítható, egéren nagyon alacsony toxieitást mutató (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban helyi kezelésre alkalmas gyógyszerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek tengeri malacon gyakorlatilag nem fejtenek ki bőringerlő hatást és nem idéznek elő allergiát, ami helyi kezelésre szolgáló gyógyszereknél rendkívül előnyös. A találmányunk szerinti eljárással előállítható, helyi kezelésre alkalmas gyógyszereket elsősorban sebek ellátására alkalmazhatjuk. A készítmények a sebek gyógyulását és a hámszövetképződést pl. égéseknél, horzsolásoknál és vágott sebeknél, krónikus fekélyeknél, dekubitusnái és végbélrepedésnél elősegítik, továbbá bőrátültetéseknél és operációs beavatkozásoknál utókezelésre alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyszati készítmények továbbá méherythmea és leégés kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Azt találtuk továbbá, hogy operációs hegek dörzsölésállósága a találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények alkalmazásakor jelentős mértékben emelkedik. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények hatására a sebek általában gyorsabban és jobban gyógyulnak. Azt találtuk továbbá, hogy az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a gennykeltő baktériumok növekedését gátolják, így antiszeptikus hatással rendelkeznek és meglepő módon egyidejűleg a makrofágokat aktiválják. Hatóanyagként a D- és DL-formákat egyaránt felhasználhatjuk, a D-izomerek azonban előnyösebbek. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket helyi úton visszük fel a bőrszövetekre. A gyógyászati készítmények hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatiig megfelelő, helyi felhasználásra alkalmas hordozóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma általában kb. 0,1-10 súly%, előnyösen 0,5— 5 súly?''. A gyógyászati készítmények azonban a dozirozdsi formától függően több vagy kevesebb (1) általános képletű vegyületet is tartalmazhatnak. A leírásban használt „helyi úton történő alkalmazás” kifejezés azt jelenti, hogy a hatóanyagot megfelelő hordozóanyagokkal eldolgozva a bőrre vagy nyálkahártyára felvisszük és a készítmény ott helyi hatást fejt ki.-A helyi úton felhasználható gyógyászati készítmények külsőleg alkalmazott, a bőrrel közvetlen érintkezésbe kerülő adagolási formák. A helyi kezelésre szolgáló kikészítési formák pl. gélek, krémek, öblítőfolyadékok, kenőcsök, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
