188499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7,tetrakhidroimidazo(4,5-k)-(1)-benzadiazepin 2(1H)on származékok előállítására
1 188 4(,9 2 bonal-származékkal való reakciója során tercier aminként trietil-amint alkalmazunk. Az (1A) képletű vegyület és a (IV) általános képletű karbonil-származék közötti reakció termékének redukálására redukálószerként előnyösen valamely alkálifém-bór-hidridet vagy ciano-bór-hidridet alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek e találmány szerinti előállítási eljárásának egy célszerű foganatosítási módja esetén a (II) képletű vegyületet olyan módon állítjuk elő, hogy az (V) képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű 4-halogén-vajsav-alkilészterrel — ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot és alk 1 -4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol alk jelentése a fentivel egyező — savas közegben hidrolizáljuk, az így kapott (VIII) általános képletű vegyület — ahol alk jelentése a fentivel egyező — észterfunkcióját elszappanosítjuk és a kapott (IX) képletű szabad sav oldalláncát ciklizáljuk, majd az így kapott (II) képletű vegyületet reagáltatjuk tovább a fentebb ismertetett eljárás szerint. A találmány szerinti eljárás e foganatosítási módjának fent ismertetett lépéseit előnyösen az alábbi módon folytathatjuk le : (VI) általános képletű 4-halogén-vajsav-alkilészterként 4-bróm-vajsav-metil- vagy -etilésztert alkalmazunk és a kondenzációs reakciót valamely bázis, például valamely alkálifém-hidrid jelenlétében folytatjuk le; a (VII) általános képletű vegyület hidrolízisét valamely sav, például kénsav jelenlétében végezzük, reakcióközegként valamely alkohol, például etanol alkalmazásával; a (VIII) általános képletű vegyület elszappanosítását valamely bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal folytatjuk le, valamely alkoholban, célszerűen metanolban vagy etanolban; a (IX) képletű vegyület oldalláncának ciklizálásának lefolytatása céljából a vegyületet vagy savkloriddá alakítjuk és ezt valamely Lewis-savval, például aluminium-kloriddal, kezeljük, valamely szerves oldószerben, mint diklór-metánban vagy diklór-etánban, vagy pedig a szabad (IX) képletű karbonsavat valamely dehidratizálósze'rrel, például polifoszforsawal reagáltatjuk. A fenti eljárás kiindulási anyagaként alkalmazott (V) képletű vegyület ismert anyag, amelynek leírása például a J. Chem. Soc., Perkin I. 261 (1982) közleményében található. A racém (I) általános képletű vegyületek a szakmabeliek által ismert, szokásos módszerekkel választhatók szét az optikai antipodokra. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek bázisos jellegű termékek. E vegyületek savaddiciós sóit előnyösen olyan módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet valamely ásványi vagy szerves sav lényegileg sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk. E sókat a bázis előállítási reakcióelegyéből, a bázis elkülönítése nélkül is előállithatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek igen értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek; elsősorban jelentős antihipertenziv és hipotenziv (vérnyomáscsökkentő) és egyes esetekben véredénytágító hatást mutatnak. Az új vegyületek e tulajdonságait közelebbről e leírás később következő farmakológiai kísérleti részében fogjuk szemléltetni. Az új (1) általános képletű vegyületek fentebb említett előnyös farmakológiai tulajdonságaik alapján jól alkalmazhatók szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós só alakjában gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményekben hatóanyagként különösen előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók, amelyek R helyén hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak; ugyanakkor előnyösen alkalmazhatók hatóanyagként e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett addiciós sói is. Az (I) általános képletű vegyületek itt említett szűkebb köréből is elsősorban az alább felsorolt különösen előnyös vegyületek jönnek tekintetbe: (6RS,transz)-6-amino-7-hjdroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on, ((>RS,transz)-6-etilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepín-2(lH)-on, (6RS,transz)-6-metilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on, (6RS,transz)-6-[(l-metil-etil)-amino]-7-hidroxi-4,5,6,7- -tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett addiciós sói. A találmány szerinti hatóanyagokkal előállított gyógyszerkészítmények jó eredménnyel alkalmazhatók például esszenciális arteriális hipertenzió gyógykezelésére főként ötvenes éveikben levő páciensek esetében, klimsktériumos panaszok, cukorbajjal, obezitással vagy bővé: őséggel (plethora) összefüggő kóros állapotok, idősebb személyek vagy arterioszklerózisban szenvedő páciensek arteriális hipertenziójának, valamint renális eredetű hipertenziónak a gyógykezelésére. Jól alkalmazhatók to\ábbá ezek a gyógyszerek perifériális vérkeringési elégtelenségek, különösen az alsó végtagok arteritisze, valamint agyi vérkeringési elégtelenség, például öregedési jelenségek és cerebrális arteriopátiák esetében is. E gyógyszerek adagolási módja függ az alkalmazott származék fajtájától, a kezelendő rendellenességtől és a kezelt személy állapotától; általában azt mondhatjuk, hogy esszenciális arteriális hipertenzió esetében, felnőtt személyek orális úton történő kezelésénél a 2. példában leírt származék napi adagja 5 mg és 200 mg között lehet. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóikat a gyógyászatban ill. gyógyszerkészítesben szokásos módokon alkalmazhatjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik hatóanyagként való alkalmazásával orális, rektális vagy parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. Ezek a gyógyszerkészítmények például szilárd vagy folyékony alakúak lehetnek és a humán gyógyászatban szokásos bármely alakban, például egyszerű vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, végbélkúpok vagy injektálható készítmények alakjában készíthetők el, a szokásos gyógyszerészeti ill. gyógyszeripari módszerekkel. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a szokásos vivőanyagok és/vagy segédanyagok, mint talkum, arabmézga, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes vívőanyagok, ill. higító-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
