188452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-tetraazaindének és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188452 2 6. példa 4,33 g S-metil-2-metoxi-4-propargiloxi-tiobenzoesav-morfolid-jodidból (előállítás: 2-metoxi-4-propargiloxi-benzaldehidet kénnel forralunk morfolinban, majd acetonban metil-jodíddal reagáltatjuk), 1,1 g (11b) képletéi vegyületből és 35 ml etilén-glikolból álló keveréket 40 percen keresztül 130°C hőmérsékleten melegítünk, majd jeges vízre öntjük. Szűrés után 2,2 g 2-(2-metoxi-4-propargíloxi-fenil)-] ,3,5,6-tetraaza-indént kapunk, melynek olvadáspontja: 224°C. 7. példa 1.1 g (Ilb) képletű vegyületet és 3 g 2,4-dimetoxi-benzoesav-anhidridet 5 órán keresztül 180°C hőmérsékleten melegítünk. Lehűlés után a szokásos módon feldolgozva 2,3 g 2-(2,4-dimetoxi-fenil)-l,3,5,6-tetraaza-indént kapunk, melynek olvadáspontja: 268°C. 8. példa 2,78 g 2-metoxi-4-ciánmetoxi-benzoesav-morfolidot elkeverünk 1,1 g (Ilb) képletű vegyülettel és kevertetés közben 5 ml POCL-t csepegtetünk hozzá. 3 órán keresztül forraljuk, majd bepároljuk. A szokásos feldolgozás után 2,7 g 2-(4-ciánmetoxi-2-metoxi-fenil)-1,3,5,6-tetraaza-indént kapunk, a hidrokloridsó olvadáspontja: 268°C. 9. példa 1.1 g (lia) képletű vegyületet, 2,87 g 2,4-dimetoxi-benzoesav-morfolid-imidkloridot, 6 ml trietil-amint és 5 ml dietilénglikol-dimetilétert 30 percen keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítünk. Lehűlés után a szokásos módon feldolgozva 2,3 g 2-(2,4-dimetoxi-fenil)-l,3,4,7- -tetraaza-indént kapunk, melynek olvadáspontja: 210- 215°C. 10. példa 11 g (lia) képletű vegyületet, 19 g 2-metoxi-4-propargiloxi-benzaldehidet (előállítható 2,4-dihidroxi-benzaldehidböl 2-hidroxi-4-propargiloxi-benzaldehiden keresztül) és 10 g ként 200 ml mezitilénben 10 órán keresztül 180°C hőmérsékleten melegítünk, majd bepároljuk, metanollal extraháltjuk, szűrjük és az oldatot 350 ml-re bepároljuk. Éteres sósav hozzáadására kiválik Il g 2-(2-metoxi-4-propargiloxi-fenil)-l ,3,4,7-tetraaza-indén. A szabad bázis olvadáspontja: 189—190°C. 11. példa Il g (Ilb) képletű vegyületet és 18,9 g 2-metoxi-4- -ciánmetoxi-benzaldehidet 100 ml dimetil-acetanúdban oldunk és 19 g nátrium-diszulfit hozzáadása után 2 órán keresztül 140ÖC hőmérsékleten kevertetjük. A szokásos módon feldolgozva 12,5 g 2-(4-ciánmetoxí-2-metoxi-fenil)-l,3,5,6-tetraaza-indént kapunk. A hidrokloridsó olvadáspontja: 268°C. A 10. és 11. példával analóg módon a (Ha) vagy (Ilb) képletű vegyületből a megfelelő aldehiddel (így például p-propargiloxi-benzaldehiddel, olvadáspont: 80°C) állíthatók elő az 1. példában felsorolt vegyületek. 12. példa (oltalmi igényen kívüli eljárás) 24.1 g 2-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-l,3,5,6-tetraaza-indént számolt mennyiségű 2 n nátronlúgban oldunk, bepároljuk és toluol kétszeres adagolásával és bepárlásával eltávolítjuk a maradék vízmennyiséget. A kapott nátriumsót 300 ml dimetil-formamidban felvesszük, 8 ml propargilkloriddal elegyítjük és 16 órán keresztül 20°C hőmérsékleten kevertetjük. Vízzel és etil-acetáttal a szokásos módon feldolgozva 2-(2-metoxi-4-propargiloxi-fenil)-l ,3,5,6-tetraaza-indént kapunk, melynek olvadáspontja: 224°C. Analóg módon a megfelelő hidroxi-vegyületekből éterezéssel is előállíthatok az 1. példában felsorolt éterek. 13. példa (oltalmi igényen kívüli eljárás) A 12. példával analóg módon 2-(4-merkapto-2-metoxifenil)-l,3,5,6-tetraaza-indént nátriumsóvá alakítva és etil-jodiddal reagáltatva kapjuk a 2-(2-metoxi-4-etiItiofenil)-l,3,5,6-tetraaza-indént, melynek olvadáspontja: 248°C. Analóg módon a megfelelő merkaptovegyületekből ’ioéterezéssel is megkaphatjuk az 1. példában felsorolt 'ioétereket. 14. példa (oltalmi igényen kívüli eljárás) 2,84 g 2(4-etiltio-2-metoxi-feni])-l,3,5,6-t|traaza-indén 50 ml etanolos oldatát felforraljuk, majd 1Ö ml 30%os hidrogén-peroxidot adunk hozzá és további J órán keresztül forraljuk. Lehűlés és szokásos feldolgozás után 2-(4-etilszulfinil-2-metoxi-fenil)-l ,3,5,6-tetraaza-indént kapunk. Analóg módon a megfelelő tioéterek oxidációjával is előállíthatok az 1. példában felsorolt szulfinvegyüleiek. Az (I) általános képletű vegyületekből és fiziológiailag alkalmas sóiból előállítható gyógyszerkészítményeket az alábbi példák szemléltetik. A példa tabletta 1 kg 2-(2,4-dimetoxi-fenil)-l,3,5,6-tetraaza-indén, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká préseljük úgy, hogy minden tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. B példa drazsé Az A példával analóg módon tablettákat préselünk, majd a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezőanyagból álló bevonattal látjuk el. C példa kapszula 10 kg 2-(2-metoxi-4-propargiloxi-feniI)-l,3,5,6-tetrarza-indént a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon. D példa ampulla 1 kg 2-(2,4-dimetoxi-fenil)-l,3,4,7-tetraaza-indén 100 liter kétszer desztillált vizes oldatát sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 50 mg hatóanyagot tartalmaz. Analóg módon állíthatók elő olyan tabletták, drazsék, kapszulák vagy ampullák, melyek egy vagy több más(I) általános képletű vegyületet vagy azok fiziológiailag alkalmas sóit tartalmazzák. A pozitív inotróp hatást tengerimalacok izolált szívkamráján mérve (Arzneimittelforschung id. mű 162. oldal) néhány jellemző (1) általános képletű vegyületnél az alábbi relatív hatást mértük az Amrinonhoz hasonlítva. Anyag A Ar Hatás Amrinon_______________________________-CH=N-N=CH-2-metoxi-4-propargiIoxi-fenil 70-N=CH-CH=H-2,4-dimetoxi-fenil 41-N=CH-CH=N-2-metoxi-4-propargiloxi-fenil 41-CH=N-N=CH-4-ciánmetoxi-2-metoxi-fenil 22-CH=N-N=CH-2,4-dimetoxi-fenil 20-N=CH-CH=N-p-propargiloxi-fenil 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
