188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 439 2 1 Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek, alkálifém-bórhidriddel redukálunk, és a kapott (1) általános képletű vegyületet adott esetben olyan (I) általános képletű észterré alakítjuk, amelynek képletében R jelentése 1 -A szénatomos alkil- vagy adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, és az (I) általános képletű vegyületet adott esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületekben a 3a és 7a helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-konfigurációban állnak, és a 2-helyzetű — C02W csoport a biciklusos gyürűrendszerhez exo- vagy endo-állású. A (III) általános képletben W jelentése hidrogénatom vagy egy savval lehasítható csoport. A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok, oly módon, hogy egy (IX) általános képletű vegyületbe, melynek képletében R2, jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 7-8 szénatomos fenil-alkilcsoport, egy acilezőszerrel bevisszük a —COR3 csoportot, melynek képletében R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-9 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenil-, feniloxi-, feníI-( 1 —4 szénatomos)alkíl- vagy fenil(1-4 szénatomosj-alkoxicsoport, a kapott (X) általános képletű vegyületet, a képletben R2, és R3 jelentése a fenti, (XI) általános képletű vegyületek sztereoizomer keverékévé ciklizáljuk, a képletben R2, és R3 jelentése a fenti, és a hidfő-szénatomokon lévő hidrogénatomok cisz-konfigurációjúak, és a kapott sztereoizomer keveréket, amelyben attól függően, hogy a (IX) általános képletű vegyületek R-, S-konfigurációjú vagy racém keverékéből indulunk ki, a (Xlb) és (Xld), illetve (Xla) és (XIc) képletű diaszteromer párok, illetve ezek keveréke fordul elő, adott esetben az enantiomerek, diaszteromer párok vagy racemátok előzetes szétválasztása után (III) általános képletű vegyületté szappanosítjuk, a képletben W jelentése hidrogénatom, és adott esetben olyan (III) általános képletű vegyületté észterezzük, melynek képletében W jelentése egy savval lehasítható csoport. A (IX) általános képletű vegyületek szintézisénél a (XII) általános képletű allil-glicin-észterből kell kiindulni, a képletben R2, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 7-8 szénatomos fenil-alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport. Az allil-glicin-észter felhasználható racém vegyületként vagy optikailag tiszta R- vagy S-formában. A racém allil-glicin szintézisét a Monatschefte der Chemie 85, 1071 (1954) ismerteti; az R-és S-vegyületekét a J. Biol. Chem. 223, 40 (1955). Az észterezést a szerves kémia szokásos módszerei szerint végezzük. Az etilészter előállítását az idézett Monatshefte der Chemie cikk ismerteti. A (XII) általános képletű vegyületet krotonaldehiddel szerves oldószerben vízleválasztás közben (IX) általános képletű Schiff-bázissá alakítjuk. A reakciót -40 °C és + 80 °C közötti, előnyösen +20 °C hőmérsékleten végezzük. Szerves oldószerként aprotikus oldószereket, így például benzolt, toluolt, szén-tetrakloridot vagy kloroformot használunk. A reakcióvizet egy vízmegkötőszerrel, így például MgS04-gyel, Na2S04-gyel, molekulárszűrővel vagy szerves segédanyaggal, például ortohangyasavészterrel vagy azeotróp vízleválasztással eltávolítjuk a reakcióegyensúlyból. A Schiff-bázist előnyösen aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban, toluolban vagy dimetil-formamidban bázis, például trietilamin, piridin vagy más aminok jelenlétében egy acilező szerrel, így például egy savkloriddal a (X) általános képletű diénamiddá acilezzük. A reakciót -80°C és +40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyösen -80°C hőmérsékleten kezdjük és 20 °C hőmérsékleten teljessé tesszük. A -COR3 csoportot átvivő acilező szerben R3 előnyös jelentése fenil-, terc-butoxi-, metil-, metoxivagy etoxicsoport. A (X) általános képletű vegyületet előnyösen egy magas forráspontú szerves oldószerben melegítjük és intramolekuláris Diels-Alderreakcióval (Xla-d) képletű biciklusos aminosavszármazékká ciklizáljuk, amely sztereoizomer keverék formájában válik le. Oldószerként olyanokat használunk, melyek 80-250 °C közötti forrásponttal rendelkeznek, így például toluolt, xilolt vagy diklór-benzoit. A termolízis alacsonyabb forráspontú oldószerben is elvégezhető nyomás alatt. A termolízist előnyösen 100-180 °C közötti hőmérsékleten végezzük normál nyomáson. A reakcióedény üvegfelületének dezaktiválására adott esetben bisz-trimetil-szilil-acetamidot vagy más szokásos dezaktiváiószert, illetve a gyökös mellékreakciók visszaszoritására savmegkötőt és gyökfogót, így például terc-butil-katecholt adunk a reakcióelegyhez. A (Xla) és (Xlb) képletű endo-cisz-vegyületek és a (XIc) és (Xld) képletű exo-cisz-vegyületek mindig racemátként fordulnak elő a racém (XII) általános képletű allil-glicin-észterek alkalmazása esetén. Ha kiindulási anyagként S-konfigurációjú allil-glicinészter: használunk, akkor cisz-endo-S-konfigurációjú (Xla) képletű és cisz-exo-konfigurációjú (XIc) képletű aminosav-származékot kapunk, ahol az S- konfiguráció a 2-helyzetű szénatomra vonatkozik. Ha R-konfigurációjú allil-glicin-észtert használunk, akkor a 2-helyzetű szénatomján R-konfigurációjú (Xlb) és (Xld) képletű aminosav-származékot kapjuk. A (XIa)/(XIb) és (XIc)/(XId) racemátok, illetve a (Xla) és (XIc), valamint (Xlb) és (Xld) diasztereomerek a szokásos módon például frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen választhatók szét. A további reakciókhoz a racemátot vagy az optikailag tiszta diaszterecmereket használjuk. Savas vagy bázisos elszappanosítással olyan (III) általános képletű aminosavakat kapunk, melyek képletében W jelentése hidrogénatom. Az aminosavak adott esetben észterezhetők, A (III) általános képletű aminosavak előnyös terc-butilészterét (W == terc-butilcsoport) a peptídkémiában szokásos módon például a sav és izobutilén reakciójával állítjuk elő inert szerves oldószerben (például dioxánban)sav (például kénsav) jelenlétében. Különösen előnyös az alábbi eljárás: A megfelelő aminosa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
