188431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkén-disav-származékok előállítására
1 188 431 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új alkén-disav-származékok előállítására. Az I általános képletben X jelentése nitril-csoport, vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport, és Y jelentése -COOZ vagy CONRR' csoport, ahol Z 1-4 szénatomos alkilcsoport, R és R' fenil- vagy benzilcsoport, vagy R és R' a nitrogénatommal együtt morfolingyürü. Az I általános képletű vegyületek elsősorban a széles hatásspektrumú antibiotikumként ismert Thienamycin gyártásközi termékeként használhatók. Az I általános képletű vegyületből redukció, majd benzaldehides kondenzációt követő újabb redukció útján állíthatjuk elő az X képletű laktont, melyet a 32 400 sz. európai szabadalmi bejelentés szerint lehet thienamycinné továbbalakítani. Kísérleteink során azt találtuk, hogy könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, egyszerű eljárási lépésekkel eredeti, kettős gyűrű-transzformációs módszerrel lehet I általános képletű vegyületeket előállítani, majd azokból az X képletű vegyülethez eljutni. Először egy IX képletű acetecetészter-származékot savkötő jelenlétében hidroxilamin-hidrokloriddal VIII képletű izoxazolszármazékká, majd ezt hidrolízissel a VII képletű izoxazól-karbonsavvá alakítjuk. A kapott vegyületet ezután karboxilcsoportján aktiváljuk. Karboxilcsoport aktivátorként pl. foszforhalogenidet, tionilkloridot vagy klórhangyasavésztert alkalmazunk. Az így kapott VI általános képletű vegyületet, ahol Q halogénatomot, vagy 1-5 szénatomos alkoxi-karboniloxicsoportot jelent, magnézium, kálium-terc.-butilát vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében dialkilmalonáttal reagáltatjuk V és/vagy Va általános képletű vegyületté (Z=l-6 szénatomos alkilcsoport). Az így kapott tautomer(eke)t ezután hidroxilamin-hidrokloriddal IV és/vagy IVa általános képletű vegyületté, majd ez(eke)t ecetsavval kénsav, vagy más erős sav jelenlétében III és/vagy Illa általános képletű vegyületekké alakítjuk. A III, Illa, IV, IVa általános képletekben Z 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. A III és/vagy Illa általános képletű vegyületekből a II általános képletű izoxazol-származékokat állítjuk elő. A II általános képletben X és Y jelentése azonos vagy különböző lehet és jelenthet nitrilcsoportot, adott esetben aktivált karboxilcsoportot, -COOZ vagy -CONRR' csoportot, ahol Z 1-6 szénatomos alkilcsoport, R és R' hidrogénatom, fenil- vagy benzilcsoport, vagy R és R' a nitrogén atommal együtt heterogyűrűt alkotó csoport, vagy X és Y együtt egy O = C-O-C = O képletű savanhidrid-csoportot jelent. A II általános képletű vegyületek előállítása oly módon történik, egy III és/vagy Illa képletű vegyületet valamely erős bázissal reagáltatunk és a kapott, Y helyén karboxil- és X helyén nitrilcsoportot tartalmazó II általános képletű terméket a) kinyerjük, vagy b) kívánt esetben elhidrolizáljuk és a kapott Y és X helyén karboxilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy c) kívánt esetben az a) eljárással előállított terméket karboxilcsoport aktivátorral reagáltatjuk, adott esetben a kapott Y helyén aktivált karboxilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy a karboxil-csoportján aktivált II általános képletű vegyületet egy -NRR' csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' jelentése a már megadott - továbbreagáltatjuk és a kapott, X helyén nitrilcsoportot és Y helyén -CONRR' csoportot tartalmazó II. általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy d) kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított terméket 1-6 szénatomos alkanollal katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott, X és Y helyén -COOZ csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy e) kívánt esetben a b) eljárással előállított terméket valamely vízelvonószerrel reagáltatjuk és a kapott oly II általános képletű terméket, melyben X és Y együtt savanhidridcsoportot alkot, kinyerjük, vagy 0 kívánt esetben a d) eljárással előállított terméket egy -NRR'-csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' a már megadott jelentésű - reagáltatjuk, és a kapott, Y helyén -CONRR' csoportot és X helyén -COOZ-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet kinyerjük. A II általános képletű izoxazol származékok a jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai. Azokból redukcióval, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel állíthatók elő a jelen találmány szerinti I általános képletű új alkén-disav-származékot. Az előállított VI, V, Va, IV, IVa, III, Illa, II és I általános képletű vegyületek valamennyien újak. A II általános képletű vegyületek előállításmódját külön bejelentésben védjük. Az V-Va, IV-IVa, IIlii la általános képletű tautomerpárok az alkalmazott reakciókörülmények között a IV, III és II általános képletnek megfelelő tautomer-alakban vannak jelen. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű új alkéndisav-származékok előállítására - ebben a képletben X nitrilcsoportot, vagy (1-4 szénatomos) alkilkarbonil-csoportot, és Y -COOZ, vagy -CONRR'-csoportot, ahol Z 1-4 szénatomos alkilcsoport, R és R' fenil-, vagy benzilcsoport, vagy R és R' a nitrogénatommal együtt morfolingyürü - jelent,- oly módon, hogy egy II általános képletű új vegyületet, ahol X és Y jelentése a fenti, redukálunk. A találmány szerinti eljárásban II általános képletű vegyületeket redukálunk. A redukciót célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Katalizátorként valamely platinafémet, elsősorban csontszenes palládiumot alkalmazunk, alkalmazhatunk azonban Raney-nikkelt is. A katalitikus hidrogénezést 1-5 szénatomos alkanolban vagy alkánkarbonsavban, vagy valamely gyűrűs éterben végezhetjük. A felsorolt oldószertípusok előnyös reprezentálásai a metanol, etanol, jégecet és dioxán. A katalitikus hidrogénezést célszerűen szobahő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
