188367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dimetil-6-dezoxi-6-metilén-5-oxitetraciklin és 11a-klór-származékok előállítására
1 188 367. 2 Találmányunk tárgya eljárás 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-oxitetraciklin és l la-klór származékának előállítására, mely szerint lla-klór-5-tetraciklin-6,12-hemiketált vagy savsóit hangyasav és klórszulfonsav reagáltatásával nyert dehidratáló elegygyel kezeljük és a keletkező 1 la-kIór-6-demetil-6- dezoxi-6-metilén-5-oxítetraciklin savsóit kinyerjük vagy redukáló szerekkel reagáltatva dehalogénezzük. 11 a-klór-6-metilén-6-dezoxi-6-metilén-5-oxitetraciklin értékes közbenső termék tetraciklin vázas antibiotikumok előállításában, a 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-oxitetraciklin sósavas sója ismert antibiotikum, nemzetközi neve Metacyclin. Ezeknek a vegyületeknek általánosan használt előállítási módszere szerint 1 la-halo-5-oxitetraciklin-6,12- hemiketálból dehidratálással a 11 a-halo-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-oxjtetraciklint állítják elő, melyet általában savsóiként különítenek el, majd dehalogénezéssel nyerik a 6-demetil-6-dezoxi-6- metilén-5-oxitetraciklint, melyet bázisként, vagy savsói formájában nyernek ki. Az eljárás kulcslépése a dehidratálási reakció, melynek végrehajtására az irodalom több módszert ismertet. Legelterjedtebben vízmentes hidrogénfluoridot használnak vízelvonószerként, mert kiváló termeléssel és minőséggel eredményezi a dehidratált terméket. Ez a módszer megismerhető például a 2 984 686 és 3 200 149 számú amerikai egyesült államokbeli, az 1 283 834 és 21 31 944 számú német szövetségi köztársaságbeli, a 995 032 számú angliai és a 150 507 számú magyar szabadalmi leírásokból. A módszer előnyei mellett súlyos hátrányt jelent a hidrogénfluorid erős mérgező, maró hatása, továbbá fémekre, üvegre és zománcos felületekre is kifejtett korrozív hatása. 19,5 °C-on forró folyadék, tehát szobahőfokon gyorsan gáz halmazállapotúvá válik, a levegő nedvességével ködszerű, maró keverék keletkezik, sőt a levegővel robbanó elegyet képez. Súlyos marásos sérüléseket okoz a szemben, a bőrfelületen, nyálkahártyákon, tüdőben, rendkívül erős fájdalomérzéssel. MAK-értéke mindössze 0,5 mg/m3, gyakorlatilag a ciánhidrogén szintjén van. Veszélyessége miatt igen szigorú biztonságtechnikai előírások szabályozzák szállítását, tárolását és felhasználását, ezáltal jelentősen növekszenek a beruházási költségek. Mindezek miatt a hidrogénfluorid alkalmazását igyekeznek elkerülni. Egyéb dehidratáló savakat, vagy savszármazékokat például 90-95%-os kénsavat, 80-85%-os foszforsavat, 60-70%-os perklórsavat, tionilkloridot, klórszulfonsavat, alkoholos sósavat, szerves sav és alkilszulfonsav elegyét használnak a 150 507, a 168 392, a 175 213 számú magyar, az 1 283 834, a 20 37 292, a 21 31 944, a 25 33 741 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmak. Ezek az eljárások általánosságban úgy jellemezhetők, hogy nem érik el a hidrogénfluoridos eljárás hozamát és a termék minősége is gyengébb. Ezért sokszor a leírások kitermelési adatokat nem adnak meg. Részletesebb ismertetést és elemzést kíván a 168 392 és a 175 213 számú magyar szabadalom. A 168 392 számú szabadalmi leírás a dehidratálást klórszulfonsawal vagy kénsavval végzi nitrovegyületek jelenlétében. A közölt kitermelési adatok nyers minőségű termékben 90% körül mozognak. A nyers termékek nem kellő tisztaságát bizonyítja, hogy lla-klór-metaciklin-tozilátként 80%-os a kitermelés és ennek olvadáspontja is erősen elhúzódó (180-220 °C). Hátránya az eljárásnak a nitrált oldószerek használata is, melyek egészségügyi és biztonságtechnikai szempo ntból is veszélyesek. Körülményessé teszik a termékek kinyerését is, mivel a nitrált oldószeres reakcióelegyből éteres kicsapást kell alkalmazni. Ezáltal újabb biztonságtechnikai és gazdaságossági problémák adódnak és külön feladatot jelent a keletkező nitrált oldószer-étersav keverék oldatok feldolgozása. A 175 213 számú magyar szabadalmi leírás lényegében hasonló nehézségeket mutat. Tionilklorid használata esetén a feldolgozás éteres kicsapást igényel, a 1 la-klór-metaciklin-tozilát termelések 65-81% között mozognak. További hátrányként a reakcióban sósav mellett kéndioxid gáz is keletkezik melléktermékként. A kénsavas dehidratálás kitermelése pedig csupán 58%. Ezeknek az eljárásoknak hátránya az is, hogy a keletkezett termékekben általában kis mennyiségen olyan idegen szennyező anyagok jelentkeznek, melyek a hidrogénfluoridos módszer termékeién nem lépnek fel, tisztításuk ezért nehézkesebb, költségesebb, összefoglalóan tehát megállapítható, hogy a sokféle eljárás egyike sem tudott egyenértékű versenytársa lenni a hidrogénfluoridos eljárásnak. Azt találtuk, hogy hangyasav és klórszulfonsav reagáltatásával 0 °C alatt sósav kilépés mellett olyan, feltehetően a hangyasav és kénsav vegyes anhidridjét tartalmazó dehidratáló elegy képződik, mely kiválóan alkalmas a 1 la-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál dehidratálására és kitűnő termeléssel és minőségben eredményezi a dehidratált termékeket. A reakció levezetése egyszerű, a termékek kinyerésére a módszereket többféleképpen megválaszthatjuk. A hangyasav és klórszulfonsav reakcióját 0 és 20 °C között hajtjuk végre. Magasabb hőfokon bomlás indul meg, alacsonyabb hőfok alkalmazása szükségtelen. A dehidratálási rekciót célszerűen 30 °C és -20 °C között hajtjuk végre. Alacsonyabb hőmérséklet alkalmazása nem mutat előnyt, magasabb hőfokon bomlás lép fel, a. termékek színeződnek. Előnyös tulajdonsága a hangyasavnak, hogy feleslegben alkalmazva kitűnő közeget jelent a reakció számára, oldószerként is szerepel. A reakcióban hígítószerként indifferens oldószereket, célszerűen klórozott oldószereket is alkalmazhatunk. A dehidratáló elegy előállítását akár a 1 la-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemilcetál beadagolása előtt, akár annak jelenlétében végezhetjük. A dehalogénezésre az irodalomból többféle módszer ismerhető meg. Példaként említjük a 2 984 686, a 3 200 149 számú amerikai egyesült államokbeli, a 995 032 számú angol, a 169 605 számú magyar és a 820 475 számú belga szabadalmi leírások által közölt módszereket: Zn-poros redukció, kataliikus hidrogénezés, vagy vegyszeres redukció, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
