188362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-1,3,4-triazepin-származékok előállítására
1 j 188 362 2 25°C-100°C közötti hőmérsékleten !—48 órán át reagáltatjuk, amikor is egy (IX) általános képletű vegyület - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom - illetve (Ic) ^ (Id) *=* (le) általános képleteknek megfelelő tautomer formái keletkeznek. Egy másik eljárás szerint, az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületeket aprotikus oldószerben, mint amilyen például a tetrahidrofurán, l,l'-karbonil-diimidazollal, 5 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 0,1-48 órán át reagáltatjuk, amikor is egy (X) általános képletű ketonvegyület - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom - illetve (Ic) *=» (Id) ^ (le) általános képleteknek megfelelő tautomer formái keletkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított benzo-1,3,4-triazepin-származékok emlősök vérnyomáscsökkentésére alkalmas antihipertenzív szerekként használhatók. A vérnyomáscsökkentő hatást magasvérnyomású patkányokon végzett, a „Methods in Pharmacology”, A. Schwartz, Ed., Vol. I, Appleton-Century Crofts, Néw York, 1971, 135. oldalán leírt mérési módszerrel határozzuk meg. Ennél a módszernél három napon át egy öt állatból álló csoportot perorálisan kezelünk a vizsgálandó vegyülettel. A vérnyomást a harmadik napon határozzuk meg a kezelt és az ugyanolyan számú nem kezelt állatok esetében is. Néhány vegyület vérnyomáscsökkentő hatását az 1. táblázatban adjuk meg. A hatást az artériás vérnyomáscsökkenés mm-ben kifejezett értékével jellemezzük. 1. táblázat Dózis (p.o.) Vérnyomás-Vegyület mg/kg csökkenés testsúly mm/Hg 4,5-dihidro-2-etil-4-fenil- 3H-benzo-1,3,4-triazepinhidrogén-klorid 50 34 4,5-dihidro-4-fenil-2-(npropil)-3H-benzo-l,3,4-triazepin-hidrogén-klorid 50 54 4,5-dihidro-4-fenil-2-(nbutil)-3H-benzo-l,3,4-triazepin-hidrogén-klorid 4,5-dihidro-4-fenil-2-(izo-50 48 propil)-3H-benzo-1,3,4-triazepin-hidrogén-klorid 50 43 1,3,4,5-tetrahidro-4-fenil- 2H-benzo-l ,3,4-triazepin-2-50 35 orr Vérnyomáscsökkenés érhető el, amikor a találmány szerinti vegyülettel valamely kezelésre szoruló alanyt hatékony, 0,1-50 mg/kg testsúly/nap dózissal perorálisan a gyomor és bélrendszert megkerülve (parenterálisan), vagy intravénásán történő adagolással kezelünk. Előnyösebben a hatásos dózis 0,1-5 mg/kg testsúly/nap. Legelőnyösebben a hatásos dózis mennyisége 1 mg/kg testsúly/nap. Értelemszerűen a fajlagos dózis értékét a kezelt beteg állapotától és a körülményektől függően kell megállapítani. Ez azt jelenti, hogy a felsorolt dózisok példák csupán és semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző módokon lehet beadagolni, mint például perorálisan tabletta vagy kapszula formájában, a gyomor és bélrendszert megkerülve (parenterálisan) steril oldat vagy szuszpenzió formájában és esetenként intravénásán steril oldat formájában. Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek önmagukban is hatékonyak a stabilitás szempontjából, a kristályosítással kapcsolatos előnyök miatt vagy az oldhatóság növelése céljából stb. formulázhatók és beadhatók a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók formájában is. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók lehetnek szervetlen savakkal képezett sók, mint például hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, perklórsawal stb., csakúgy mint szerves-savakkal képezett sók, mint például borkősavval, citromsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, malonsawal, fumársawal képezett sók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket beadhatjuk perorálisan, inert oldószer vagy ehető hordozó segítségével, zselatin kapszula vagy tabletta formájában. Perorális adagolásnál a vegyületeket tabletta, pasztilla, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában is elkészíthetjük. E készítményeknek legalább 4% hatóanyagot - a találmány szerinti eljárással készült benzo-l,3,4-triazepin-származékot - kell tartalmazni, de ez az érték esetenként 4-70%-ig terjedhet. A készítményekben a hatóanyag mennyisége előnyösen a szükséges dózissal egyezik meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből készült készítményekben perorális adagolásnál a dózis előnyösen 5,0-300 mg között van. A tabletták, pasztillák, kapszulák stb. a következő adalékanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyagokat, mint például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint; kötőanyagokat, mint például keményítőt vagy laktózt; a szétesést elősegítő anyagokat, mint például alginsavat, Primogélt, kukoricakeményitőt stb.; csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot vagy Sterotexot; kolloid szilikon-dioxidot; édesítőanyagokat, mint például cukrot vagy szaharint; ízanyagokat, mint például borsos mentát, szalicilsav-metil-észtert vagy narancs ízesítőt. A kapszulába történő kiszerelésnél a fentieken kívül folyékony vivőanyagot, úgymint olajat is adagolhatunk. Egyéb kiszerelési módoknál a fizikai tulajdonságokat befolyásoló anyagokat is adhatunk, mint például bevonóanyagokat. A tablettákat vagy pilulákat be lehet vonni cukorral, lakkmézgával, vagy más külső drazsírozószerrel. Szirupos kiszerelésnél a fenti anyagokon kívül adagolhatunk édesítőanyagként cukrot, különböző tartósítóanyagokat, színező és ízesítő anyagokat. Az előállításnál felhasznált anyagoknak gyógyszerészetileg tisztának és az alkalmazott mennyiségben atoxikusnak kell lenniük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket parenterális alkalmazásnál oldatban vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
