188354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(halogén-alkil)-1,2,3,4,-tetrahidro-béta-karbolinok előállítására
1 188 354 2 R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ha R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil vagy 1-4 szénatomos amino-alkilcsoportot is jelenthet, és ez utóbbi csoportban az amin-nitrogénatom 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva vagy 5-7-tagú telített gyűrű tagja lehet, amely gyűrű még egy további nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat, és egy jelenlévő nitrogénatom 1-3 szénatomos alkil-, 2-3 szénatomos hidroxi-alkil- vagy adott esetben fluor-, klóratommal, metoxi- vagy metilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telített gyűrűt alkothatnak, amely egy vagy több 1-3 szénatomos alkil-, egy hidroxil- és/vagy egy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, és további heteroatomként még egy nitrogén- vagy egy oxigénatomot tartalmazhat, amikor is egy jelenlévő nitrogénatom 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos hidroxi-alkil- vagy egy adott esetben fluor- vagy klóratommal, metoxi- vagy metilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, n értéke 2 és 5 közötti egész szám. A (IV) általános képletű vegyülitek előállítására (I) általános képletű vegyületet acilezőszerrel, a képződő sav megkötésére alkalmas körülmények között dimetil-formamidos piridin jelenlétében 0 és 15 °C között a 2-helyzetű nitrogénatomon acilezünk. Ebbe a 2-helyzetű nitrogénatomon acilezett vegyületbe az R2 alkilcsoport adott esetben a megfelelő alkil-kloriddal vagy dialkil-szulfáttal közömbös oldószerben végrehajtott reagáltatással építhető be. Ezt követően a 2-helyzetü nitrogénatomon lévő acilcsoport lítium-alumínium-hidriddel, közömbös oldószerben végrehajtott redukálással 50-100 °C-on alkilcsoporttá alakítható át. Az így kapott (VI) általános képletű vegyületet - R2 és R3 a (IV) általános képletnél megadott - NHR4R5 általános képletű aminnal, tetrahidrofuránban, 0-150 °C-on tercier aminnal a (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A (IV) általános képletű vegyületek szív- és vérkeringési betegségek és a központi idegrendszer betegségének kezelésére alkalmasak. A következő példák közelebbről mutatják be a találmány szerinti eljárást. A részek súlyrészeket jelentenek. 1. példa l-(y~Klór~propil)-l ,2,3,4-tetrahidro-$-karbolinhidroklorid a) 1280 rész 20,7 s%-os xilolos y-klór-butiraldehid-oldatot (xilolos y-klór-vajsavklorid-oldat katalitikus hidrogénezésével előállítva a Houben, Weyl, 7/1. kötet, 285-290. oldalán leirt módszer szerint) 490 rész 3-(ß-amino-etil)-indol-hidrokIoriddal és 1000 rész izopropanollal 4 óra hosszat 88 °C-on keverünk. Lehűlése után a reakcióelegyből leszívatással 618 rész (87%) l-(y-klór-propil)-l,2,3,4- tetrahidro-ß-karbolin-hidrokloridot kapunk. Metanolból átkristályositva a termék olvadáspontja 219-221°C. b) 950 rész ll,2s%-os xilolos y-klór-butiraldehid-oldatot 1800 rész izopropanollal, 200 rész vízzel és 54 rész fenilhidrazinnal 6 óra hosszat 80 °C- on keverünk, majd vízsugárszivattyú vákuumában körülbelül 2000 rész oldószert ledesztillálunk, a lehűlt maradékot leszívatjuk, és 200 rész etanollal mossuk. 62 rész (43,5%) 1-(y-klór-propil)-1,2,3,4- tetrahidro-ß-karbolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 216-218 °C. Metanolból átkristályosítva az olvadáspont 219-221 °C. Az lb) példával analóg módon eljárva kapjuk a következő vegyületeket: 1 -(y-klór-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-ßkarbolin-hidroklorid, olvadáspontja 204-205 °C; kitermelés: 36,8%; l-(y-kl0r-propil)-l,2,3,4-tetrahidro-6-klör-ßkarbolin-hidroklorid, olvadáspontja 235-237 °C; kitermelés: 40,6%. 2. példa l-(h-klór-butil) -1,2,3,4-ietrahidro-$-karbolinhidroklorid 435 rész l,37s%-os xilolos 8-klór-valeraldehidoldatot - előállítva xilolos 8-klór-valerilkloridoldat katalitikus hidrogénezésével - 96 rész 3-(ßamino-etil)-indol-hidrokloriddal 500 rész izopropanolban 6 óra hosszat 85 °C-on keverünk. A reakciókeverék lehűlése után leszívatással 92 rész (62,8%) l-(S-klór-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-ßkarbolin-hidrokloridot különítünk el. Az átkristályosított anyag olvadáspontja 245-247 °C. 3. példa l-( y-klór-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-klór-$~ karbolin-hidroklorid 86 rész 17,5 s%-os xilolos y-klór-butiraldehidoldatot, 33 rész 3-(ß-amino-eti!)-5-klör-indolhidrokloridot és 100 rész izopropanolt 4 óra hoszszatt 32 °C-on keverünk. Lehűlés, leszívatás és 100 rész izopropanollal való mosás után 27 rész (59,4%) 1-(y-klór-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-klör-ßkarbolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 234-36 °C. Ez az anyag azonos az 1. példával analóg módon előállított vegyülettel. 4. példa 1-(y-klór-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-§-karbolinhidroklorid 200 rész 17,5s%-os xilolos y-klór-butiraldehidoldatot, 212 rész izopropanolt, 52 rész 3-(ß-aminoetil)-indolt és 388 rész 10s%-os kénsavat 5 óra hosszat 82 °C-on keverünk. A reakciókeverék lehűlése, leszívatása és 100 rész izopropanollal való mosása után 36 rész (31,6%) l-(y-klór-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin-hidrokloridot ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
