188353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xantin-származékok előállítására
1 188 353 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű xantin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új xantin-származékok képletében R, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazóláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, fenil- vagy benzilesöpört, R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, -hidroxi-alkil- vagy -dihidroxi-alkil-csoport, R4 jelentése (a) általános képletű csoport - a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy (b) képletű csoport, Z jelentése metiléncsoport vagy 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alkiléncsoport és A jelentése (c) képletű csoport vagy (d) általános képletű csoport - a képletben X jelentése egyes kötés vagy oxigénatom, vagy — N—(CH2)ra—N6 képletű csoport - a képletben m jelentése 2 és 4 közötti egész szám és R6 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű halogén-vegyületet - a képletben R,, R2 és Z jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom - (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A és R4 jelentése a.fenti - kondenzáljuk. A kondenzációs reakciót előnyösen 1-5 szénatomos alkohol mint oldószer, például metanol, etanol, propanol vagy butanol jelenlétében hajtjuk végre, 64 és 130 °C közötti reakcióhőmérsékleten, savmegkötőszer jelenlétében. Savmegkötős^erként alkáli-karbonátokat, mint például nátrium- • agy kálium-karbonátot, tercier-aminokat, mint például trietil-amint vagy a (III) képletű vegyület aminovegyületét alkalmazhatjuk feleslegben. A találmány szerinti eljárásnál a (If) általános képletű kiindulási vegyületet az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek ismertek. A találmány szerinti eljárással állítjuk elő az (I') általános képletű vegyületeket is. Az (I') általános képletű vegyületek képletében R2, R4, Z és A jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, R', jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, -hidroxialkil- vagy -dihidroxi-alkil-csoport. A találmány szerinti eljárással az (I') általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II') általános képletű vegyületet - a képletben R',, R2, R4, Z és A jelentése a fenti - (III') általános képletű halogén-vegyülettel - a képletben R'3 jelentése a fenti és X'jelentése klór- vagy brómatom - kondenzálunk. A kondenzációs reakciót előnyösen oldószer, mint például dimetil-formamid, savmegkötőszer, mint például alkáli-karbonátok (például nátriumvagy kálium-karbonát) jelenlétében, 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítása is: A sóképzéshez alkalmazható savak lehetnek például ásványi savak (például sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav), és szerves savak (például ecetsav, propionsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, citromsav, oxálsav, benzoesav, metánszulfonsav). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tisztítását fizikai (például kristályosítás vagy kromatográfia) vagy kémiai módszerekkel (például savaddíciós só képzése, majd megbontása alkalikus szerekkel) végezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik értékes farmakológiai és gyógyászati hatásúak, különösen hörgőtágító, anti-allergiás és foszfodiaszteráz gátló hatásukat emelhetjük ki. Mérgező hatásuk igen csekély, és LD50 értékük intraperitoneális adagolás esetén nagyobb mint 100mg/kg, orális adagolás esetén nagyobb mint 880 mg/kg (egereknél meghatározva). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hörgőtágító hatását H. Konzett és R. Rossler [Arch. Exp. U. Pharm. 195, 71 (1940)] módszere szerint vizsgáltuk tengeri malacokon. Megállapítottuk azt is, hogy ezek a vegyületek intravénás, a vegyülettől függően 1 és 5 mg/kg mennyiségű adagolása esetén teljesen meggátolják a hisztamin vagy serotonin intravénás adagolásával előidézett hörgőgörcsöt és részlegesen az acetylcholin és a lassan ható anyagok (Slaw Reacting Substance) hatását. A. K. Armitage [Brit. J. Pharmacol. 17, 196 (1961)] szerinti vizsgálatot elvégezve, kimutattuk, hogy a találmány szerinti vegyületek, a vegyülettől függően 0,5 és 10 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva 50%-ban gátolják tengeri malacok esetében a 4%-os hisztamin aerosol által előidézett hatást. Bizonyos vegyületek esetében ez a hatás még 48 óra elteltével is igen erős volt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek továbbá specifikus tulajdonságokat mutatnak a központi és perifériás purinergiás receptorokkal (A 1 és/vagy A 2 típusok) szemben, Így gyógyhatásúk specifikussá tehető. Az 1. példa szerint előállított vegyület 5 mg/kg mennyiségű orális adagolásával a 4%-os hisztamin aerosol-lal előidézett hörgőgörcs bekövetkezését több mint 48 órán keresztül megakadályozta. Ez a vegyület jobban kötődik az A 2 típusú receptorokhoz (IC 60= 15 pm) mint az A 1 receptorokhoz (IC 50 > 100 pm). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik fentiekben leírt farmakológiai hatása, valamint gyenge mérgező hatása lehetővé teszi gyógyászati alkalmazásukat különösen minden olyan betegségeknél, ahol az antitest-antigén reakciók - mint az auto-immun, allergiás és gyulladásos folyamatok - gátlása szükséges, és különösen előnyösek olyan esetekben, amikor a hörgőtágító hatás szükséges, mint például asztmatikus nehéz-légzés, krónikus, elzáródásos gócos tüdőgyulladás, különösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
