188343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridek és közbülső vegyületek előállítására
1 188 343 zéket is adhatunk, hogy a különböző hatóanyagot vagy a hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó tablettákat megkülönböztessük. A lágy zselatin kapszulák előállítására (gyöngy alakú, zárt kapszulák), melyek zselatinból és például glicerinből ■állnak, vagy hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot növényi olajjal keverjük. A kemény zselatin kapszulák a hatóanyagot szilárd, por alakú hordozóval, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel (így például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal készült granulák formájában tartalmazhatják. A rektális adagolásra alkalmas dózisegységeket szuppozitóriumok formájában állítjuk elő, melyek az aktív anyagot semleges zsíralappal keverve tartalmazzák, vagy előállíthatok rektális zselatin-kapszulák formájában, melyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffin olajjal keverve tartalmazzák. Az orálisan adagolható folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók, például kb. 0,2-20 s% hatóanyagot tartalmazó, glicerinnel vagy propilénglikollal készült oldatok. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmények színező anyagot, ízanyagot, szacharint és sűrítőanyagként karboxi-metil-cellulózt tartalmazhatnak. A hatóanyag napi dózisa változó, és az adagolás módjától függ, azonban általában 10-1000 mg/nap hatóanyag perorális beadás esetén. A következő példák a találmány alkalmazását mutatják be az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (a módszer) 2-F ormil-6-metil-4-(2 ,3 -diklór-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarb onsav-3-metil-5-etil-ész ter 43,0 g 2,3-diklór-benzilidén-dimetoxi-acetil-ecetsavmetil-észter és 16,7 g 3-amino-krotonsav-etil-észter elegyét 200 ml piridinben 4 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután bepároljuk és a maradékot 300 ml metilénkloridban oldjuk. A kapott oldatot kétszer vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd úgy tisztítjuk tovább, hogy 1500 ml forró petroléterben (60—80 °G) oldjuk, aktívszénnel derítjük, forrón szűrjük és bepároljuk. így 46,4 g 2-dimetoxi-metil-6-metil-4-(2,3- diklór-fenil)-l,4- dihidropiridin -3,5 -dikarb onsav-3 -metil-5 - etil-észtert kapunk sárga olaj formájában. 5 g 2-dimetoxi-metil-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észtert 60 ml acetonban oldunk, amelyhez 6 ml 6n sósavat adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk 3 óra hosszat és aztán nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. Az aceton lepárlása után az elegyet szűrjük és vízzel mossuk. így 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.:155°C. A fenti első reakcióhoz hasonlóan 2-(l,3-ditian-2-il)- 6 - metil - 4 - (2,3 - diklór - fenil) -1,4 - dihidropiridin -3,5-dikarbonsav-3-metil-5-észtert (Op.: 158 °C) állítunk elő. 2. példa (b eljárás) 6-Formil-2-metiM-(23-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter 41,2 g 2,3-diklór-benzilidén-dietoxi-acetil-ecetsav-etilésztert és 12,6 g 3-amino-krotonsav-metil-észtert 75 ml terc-butanolban oldunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni 7 napig és aztán bepároljuk. így 38,0 g 6-dietoxi-metil-2-metil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észtert kapunk olaj alakjában. 9,0 g 6-dietoxi-metil-2-metil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4- iihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észtert oldunk 40 ml acetonban, melyhez 8,5 ml 6n sósavat adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni 4 óra hosszat és aztán nátrium fiidrogén-karbonát oldattal sem'egesítjük. Bepárlás után a maradékot szűrjük és vízzel nossuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 130 °C. 3. példa (c eljárás) 2-bisz(Propiltio)-metil-6-metil-4-(2,3-diklór-fenil)l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter 6,0 g 2-dimetoxi-metil-6-rnetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4- lihidropiridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - 5 - etil - észtert, 30 ml propil-merkaptánt és 2 csepp tömény kénsavat 48 óra hosszat forralunk. Bepárlás után a maradékot metilén-kloridban oldjuk és 2n nátrium-hidroxiddal kétszer, majd egyszer vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 115 °C. 4. példa A következő példák a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását mutatják be. A „hatóanyag” kifejezés a találmány szerinti valamely vegyületet előnyösen az 1. példa szerinti vegyületet jelenti. A ) készítmény 2 súly/tf% hatóanyagot tartalmazó szirupot a követ' kező komponensekből állítunk elő: Hatóanyag 2,0 g Szacharin 0,6 g Cukor 30,0 g Glicerin 5,0 g Ízesítő szer 0,1 g 96 %-os etanol 10,0 g Desztillált víz 100,0 ml-re. A cukrot, szacharint és a hatóanyagot 60 g meleg vízben oldjuk. Hűtés után a glicerint és az ízesítőszer etanolos oldatát adjuk hozzá. Az elegyet ezután vízzel 100 ml-re egészítjük ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
