188323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav rezolválására
1 188 323 2 Kísérleti vegyület Orális gyulladásgátló hatás (mólekvivalensnyi bázison; a Fenilbutazon aktivitását 1-nek véve) 5 D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav-N-ciklopropil-D- 9 glükaminsó D-2-(6-nietoxi-2-naftil)propionsav-N-ciklooktil-D- 20 glükaminsó 35 36 35. példa A kísérleti vegyületet szuszpendáljuk vizes karboximetil-cellulóz-szuszpenzióval mint hordozóval, a kon- 20 centrációkat úgy beállítva, hogy 20 ml/testsúlykg nagyságú dózisok legyenek beadhatók. A kísérlethez egyenként hat Swiss—Webster törzsbeli hím egérből álló négy kísérleti csoportot használunk. E négy csoportból három esetén egyetlen orális, gyomorszonda segítségével be- 25 adott dózisban a D-2-(6-metoxi-2-naftü)-propionsav N- ciklohexil-D-glükaminsójából 750 mg-ot, 1500 mg-ot vagy 3000 mg-ot adagolunk, míg a negyedik csoport szolgál kontrollként. Beadás után az egereket naponta 21 napon át megfigyeljük. Ilyen módon megállapítható, 30 hogy a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-ciklohexil- D-glükaminsójának akut orális LD50-értéke 3000 mg/kgnál nagyobb. 36. példa 35 A 35. példában ismertetett módon járunk el, kísérleti vegyületként a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-(noktil)-D-glükaminsóját használva. Az ekkor megállapított 40 akut orális LD£0 -érték nagyobb 3000 mg/kg-nál. \ következőkben felsorolt komponensek alapos öszszcxeverésével és sajtolással egyetlen bevágású tabletták állíthatók elő. 38. példa Komponens Tablettánkén ti mennyiség mg-ban D-2 (6-me toxi -2-naft il)propionsav-N-(n-oktil)-D-glükaminsó 125 kukoricakeményítő 30 magnézium-sztearát 0,5 pol -vinil-pirrolidon 25 lakróz 300-hoz szükséges mennyiség 39. példa Az 1-4. példákban ismertetett módon előállítható D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavból 23 g és 4 g nátriuin-hidroxid 500 ml vizes metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-nátriumsót kapva. A terméket toluollal felvesszük, majd a kapott oldatot centrifugáljuk, az elkülönített anyagot hexánnal mossuk és szárítjuk. Az így kapott termék 255 °C-on olvad bomlás közben. Infravörös spektrumában a jellegzetes csúcsok 1260, 1600, 1625 és 1725 cm^-nél észlelhetők. A hozam 95 % a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavra vonatkoztatva. Szabadalmi igénypontok 3 7. példa A következőkben felsorolt komponensek alapos öszszekeverésével és sajtolással egyetlen bevágású tabletták állíthatók elő. 45 Komponens Tablettánkén ti mennyiség mg-ban D-2 -(6-me toxi-2-naftil)propionsav-N-(n-oktil)-D-100 glükaminsó kukoricakeményítő (paszta) 20 magnézium-sztearát 0,5 laktóz 300-hoz szükséges mennyi-50 55 60 ség 65 Î. Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, amelynek során — előállítjuk 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav D- és L-enantiomereinek vagy oldható sóiknak, egy optikailag aktív aminnak vagy sójának és adott esetben egy szerves vagy szervetlen bázisnak egy közömbös oldószerrel alkotott elegyét, a D-enantiomernek az optikailag aktív aminnal alkotott, a kristályosítás hőmérsékletén a közömbös oldószerben a megfelelő L-izomernek az optikailag aktív aminnal alkotott sójánál lényegesen kevésbé jól oldódó sóját kikristályosítjuk, — a D-enantiomemek az optikailag aktív aminnal alkotott sóját közömbös oldószerben feloldjuk és az oldatban a sót savval vagy bázissal hasításnak vetjük alá, majd a D-enantiomert kikristályosítjuk, és — kívánt esetben a D-2-{6-metoxi-2-naftil)-propionsavíit gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk megfelelő bázissal végzett kezelés útján, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív aminként egy N-R-D-glükaminvegyületet — a képletben R jelentése 2—18 szénatomot tartalmazó 15
