188308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált oxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

188 308

2

son szárazra pároljuk. A maradékot 80 g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1—3. frakciót, amelyeket 100- 100 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 4—6. frakció, amelyeket 100-100 ml kloroformmal eluáltunk, tartalmazzák a 2-[4-fend-5-(3-piridÜ)-oxazol-2-il]-2-metüpropionsav-etil-észtert. Az utóbb említett frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot eldörzsöljük petroléterrel és a kivált kristályokat leszűrjük. Olvadáspont: 70—71 °C.

9. példa

3,56 g a-bróm-benzil-(3-pindil)-keton-hidrobromid és 3,66 g dimetil-malonsav-mono-etilészter-nátriumsó keverékét 100 ml vizes etanolban keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. 1 ml tömény kénsav hozzáadása után az oldatot 1 órán keresztül visszafolyatás közben és 15 órán át 50 °C-on keverjük. Ezt követően lehűtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékként kapott olajat 250 g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1-5. frakciót, amelyeket 300- 300 in! kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 6—8. frakciót, amelyeket 300-300 ml kloroformmal eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékként kapott dimetil-malonsav-mono-etilészter[a-nikotinoiI-benzil]-észter olaj.

Analóg módon állítjuk elő a

metil - malonsav - mono - etilészter - [a - nikotinod - benzilj-észtert (olaj),

a-bróm-benzil-(3-piridd)-keton-hidrobromidból és metil-inai onsav-mono-etilészter-nátriumsóból kiindulva, továbbá a malonsav-mono-e ülészter-[a-nikotinoil-bc-nzii]észtert (olaj),

a-bróm-benzil-(3-piridd)-keton-hidrobromidból és malonsav-mono-etilészter-nátriumsóból kiindulva.

10. példa

6,5 g dimetil-malonsav-mono-etilészter-[a-nikotinoilbenzilj-észter, 4,8 g ammónium-acetát és 50 ml jégecet keverékét 140°C-os fürdőhőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, 400 ml jeges vízre öntjük és tömény vizes ammónium-hidroxiddal a pH-értékét 8,0-ra állítjuk be. Ezután 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk és az etil-acetátos extraktumokat 30-30 ml telített nátrium-klorid-oídattal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1. frakciót, amelyet 300 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 2-4. frakciót, amelyeket 300-300 ml kloroformmal eluáltunk egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot eldörzsöljük petroléterrel. A kivált kristályokat leszűrjük és hideg petroléterrel utánmossuk. A kapott

2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridilj - oxazol - 2 - il] - 2 - metilpropionsav-etil-észter 70-71 öC-on olvad.

Az 5—10. frakciót, amelyeket 300-300 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 11—15. frakciót, amelyeket 300-300 ml kloroformmal eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott 2 - [4 - (3 - piridil) - 5 - fenil - oxazol - 2 - il] - 2 - metil - propionsav-etil-észter hideg petroléterrel eldörzsölve kristályosodik. Olvadáspontul—42 °C.

Analóg módon állítjuk elő a

2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - propionsav-etil-észtert és a 2-[4-(3-piridd)-5-fenil-oxazol-2-il]propionsav-etil-észtert (olaj)

metil - malonsav - mono - etilészter - [a - nikotinod - benzUJ-észterből kiindulva, a

2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - ecetsavetil-észtert (olaj) és a 2-[4-(3-piridil)-5-fenÜ-oxazol-2-il]ecetsav-etil-észtert,

malonsav - mono - etilészter - [a - nikotinod - benzil]észterből kiindulva, továbbá a

2 - [4 - feni! - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - 2 - metilpropionsav-terc-butil-észtert,

NMR (CDCI3): 8,85 (s, hr, H-2'), 8,56 (d, br, H-6');

7,87 (dt, HA1); 7,64 (m, H-2", 6");'7,35-7,45 (egycb aroirás H); 7,18 (dd, H-5'); 1,75 (s, gém. CH3) és a 2 - [4 - (3 - piridil) - 5 - fend - oxazol - 2 - il] - 2 - metilpropionsav-terc-butil-észtert,

NMR (CDCI3): 8,90 (s, br, H-2'); 8,57 (d, br, H-6');

8,00 (dt, H-4'); 7,55 (m, H-2", 6"); 7,35-7,45 (m, egyéb aromás H); 7,32 (dd, H-5'); 1,73 (s. gém. CH3).

dimetil - malonsav - mono - tere - butil - észter - [a - nikoinoü-benzil]-észterből kiindulva.

11. példa

A 4. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a 2-i4-(l-oxido-3-piridil)-5-feni]-oxazol-2-il|-2-ineti]-propionsav-etil-észtert,

2 - [4 - (3 - piridil) - 5 - fend - oxazol - 2 - il] - 2 - metilprop-onsav-etil-észterből kiindulva, olvadáspont 85— 90 (éter-petroléter), a

2 - [4 - (1 - oxido - 3 - piridil) - 5 - fend - oxazol - 2 - ilj-prapionsav-etii -észtert,

2 - [4 - (3 - piridil) - 5 - fenil - oxazol - 2 - il] - propionsav-e*d-észterből kiindulva, a

2 - [4 - (1 - oxido - 3 - piridil) - 5 - fend - oxazol - 2 - il]-ec Isav-etil-észtert

2 f4 - (3 - piridil) - 5 - fend - oxazol - 2 - il] - ecetsavetil-é ;zterből kiindulva, a

2 [4 - fenil - 5 - (1 - oxido - 3 - piridil) - oxazol - 2 - il]-2-metil-propionsav-terc-butil-észtert,

NMR (CDCI3): 8,39 (t, H-2'); 8,03 (dt, H-6'); 7,10 (dd, 1-5'); 7,2-7,6 (m, egyéb aromás H); 1,65 (s, gém. CH3)

2 [4 - fend - 5 - (3 - piridd) - oxazol - 2 - il] - 2 - rnetilpropionsav-terc-butd-észterből kiindulva és a

2 - [4 - (1 - oxido - 3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - 2 - metil propionsav-terc-butil-észtert,

2 [4 - (3 - piridil) - 5 - fend - oxazol - 2 - il] - 2 - metilpropi Dnsav-terc-butil-észterből kiindulva.

12. példa

6,2 g a-amino-benzil-(3-piridiI)-keton 100 ml vízmentes tt trahidrofuránnal készített oldatát keverés és nitrogéngáz bevezetése közben 8,8 g dimetil-malonsav-monoetdésíter-kloriddal és 7,2 ml N,N-ddzopropil-etil-aminnal

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9