188286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4-trinor-M-inter-fenilidén-PGI-1-származékok előállítására

1

188 286

2

jód-oldatot adagolunk hozzá. Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd az elegyhez annak elszíntelenedéséig adagolunk 5%-os vizes nátrium-tioszulfát oldatot. A vizes fázist háromszor 50 ml éterrel, majd 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson íedesztilláljuk, amikor 530 mg nyersterméket kapunk. A terméket 100 g szilikagéllel (Merck Art. No. 7734, részecskeméret 0,03-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetáttal kromatografáljuk, az analitikai vékonyrétegen (Merck Art. No. 5715) 0,49, illetve 0,47 Rf értéket mutató frakciókat egyesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A két termékfrakció együttesen 493 mg (87%). A vékonyrétegkromatográfiásan etil-acetátban mért Rf=0,49 érték az endo-izomerre, az Rr=0,47 érték az exoizomerre vonatkozik.

A fentiek szerint eljárva:

2,3,4,17,18,19,20-heptenor-m-inter-fenilidén-16--(3-trifluormetil-fenoxi)-PGF2n-metilészterböl

2.3.4.17.18.19.20- heptanor-m-inter-fenilidén-5- -jód-16-(3-trifluor-metil-fenoxi)-PGI, -metilésztert

(Rr=0,51 és 0,48; etilacetát);

2.3.4- trinor-m-inter-fenilidén-16-acetilamino-PGF2a-metilészterből 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-5-jód-16-acetilamino-PGI x -metilésztert

(Rr=0,6 izopropanol/viz=7:2);

2.3.4- trinor-m-inter-fenilidén-16-benzoilamino-PGF^-metilészterböl 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-5-jód-16-benzoilamino-PGI, -metilésztert

. (Rf=0,63; izopropanol/víz=7:2);

2.3.4- trinor-m-inter-fenilidén-16-tozilamino-PGF^-metilészterből 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén- 5-jód-16-tozilamino-PGI l -metilésztert

(Rf=0,56; izopropanol/víz = 7:2);

2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-20-metil-PGF2ametil-észterből 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-5--jód-20-metil-PGI 2 -metilésztert

(Rr=0,43 és 0,40; etilacetát);

2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-20-etil-PGF2a-metilészterből 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-5-jód-20-etil-PGI, -metilésztert

(Rf=0,43 és 0,41 ; etilacetát);

2,3,4,17,18,19,20-heptanor-m-inter-fenilidén-11,15-diacetoxi-16-fenoxi-PG F^-metilészterből

2.3.4.17.18.19.20- heptanor-5-jód-11,15-diacetoxi-16-fenoxi-PGÍ, -metilésztert

(Rr=0,7 és 0,72; benzol/etilacetát= 1:1) állítunk elő.

16. Példa

2,3l4-trinor~m-inter-fenilidén-5-bróm~I6-amino- PGIX -metilészter

460 mg (1,1 mM) 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén- 16-amino-PGF2u-metilésztert feloldunk 3 ml vízmentes trietilaminban, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 160 pl (1,15 mM) vízmentes trifluorecetsavat adunk az oldathoz, fél órát 0 °C-on kevertetjük az elegyet és utána felhígítjuk 50 ml etil-acetáttal. A szerves fázist 2 x 10 ml oxálsavval átmossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrés

után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-16-(trifluor-acetamido)-PGF2o-metilésztert 5 ml vízmentes kloroform és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyében feloldjuk és a kapott oldatot szárazjég és aceton hűtőkeverékkel - 78 °C-ra hűtjük és védőgáz atmoszférában keverjük. 215,4 mg (1,21 mM) szilárd N-bróm-szukcinimid beadagolása után az elegyet - 78 °C-on 10 percig keverjük majd a hűtést megszüntetjük. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni és további 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten. Az elegyet ezután 50 ml kloroformmal felhígítjuk és

3-szor 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szűréssel, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Maradékként 680 mg 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-5-bróm- 16-(trifluor-acetamido)-PGI, -metilésztert kapunk (Rf=0,35; etilacetát/benzol = 3:l)

A terméket 2 ml 0,03 mólos kálium-hídrogén-karbonát oldattal - ahol az oldószer víz és metanol 95:5 arányú elegye - 1 órán át keverjük és a vizes fázist 5 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk.

Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és azután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület 395 mgját (72%) kapjuk (Rf=0,45; izopropanol/víz = 7:2). A fentiek szerint eljárva

2,3,4,17,18,19,20-heptanor-m-inter-fenilidén-16- amino- ill. 16-amino-17-fenil-PGF2o-metilészterből

2,3,4,17,1 S^^O-heptanor-m-inter-fenilidén-S- bróm-ló-amino-PGIi -metilésztert (R, = 0,49; izopropanol/víz = 7:2) 2,3,4,18,19,20-hexanor-minter-fenilidén-16-amino-17-fenil-PGF,a-metilészferből 2,3,4,18,19,20-hexanor-m-inter-fenilidén-5- bróm-16-amino-17-fenil-PGI, -metilésztert (Rf=0,47; izopropanol/víz = 7:2) állíthatunk elő.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletü - ahol

R1 ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrogéntom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoil-, benzoil-, tetrahidropiranil-, etoxi-etil-, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált szilil-csoport;

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport; R4 jelentése pentil-, hexil-, heptil-, 1,1-dimetilpentil-, fenoxi-metil-, m-trifluor-metil-fenoximetil-, vagy egy —CH—R6

I

Z

csoport - ahol

R6 jelentése 4-6 szénatomos alkil-, fenilvagy benzil-csoport;

Z jelentése amino-, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, benzoilamino- vagy tozilamino-csoport -5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6