188282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkil- 5-hidroxi- 1,4-naftokinonok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 282 2 A találmány tárgya eljárás új 2-alkil-5-hidroxi-1,4-naftokinonok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új 2-alkil-5-hidroxi-l,4-naftokinonok az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol a képletben Y jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropilvagy terc-butil-csoport, azaz az új vegyületek: 2-etil-5-hidroxi-1,4-naftokinon, 2-propil-5-hidroxi-1,4-naftokinon, 2-n-butil-5-hidroxi-1,4-naftokinon, 2-izobutil-5-hidroxi-1,4-naftokinon és 2-neopentil-5-hidroxi-1,4-naftokinon. Az (I) általános képletű naftokinonok új vegyületek és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 1-hidroxi-2-acil-5-metoxi-naftalint - ahol Y jelentése a fenti -1:1 mólarányban halogén-hangyasavészterrel reagáltatunk bázis jelenlétében, majd bór-hidrogén-vegyülettel a terméket redukáljuk, és az így kapott (III) általános képletű l-hidroxi-2-alkil-5- -metoxi-naftalint - ahol Y jelentése a fenti -a) kálium-nitrozodiszulfonáttal oxidáljuk vagy oxigénnel fotooxidáljuk, kívánt esetben fotó szenzibilizátor jelenlétében, és a kapott (IV) általános képletű 2-alkil-5-metoxi-1,4-naftokinont - ahol Y jelentése a fenti - éterhasítószerrel demetilezzük, vagy b) valamely éterhasítószerrel demetilezzük és a kapott (V) általános képletű l,5-dihidroxi-2-alkil-naftalint - ahol Y jelentése a fenti -a) kálium-nitrozodiszulfonáttal oxidáljuk vagy ß) oxigénnel fotooxidáljuk, kívánt esetben foto szenzibilizátor jelenlétében. A (II) általános képletű l-hidroxi-2-acil-5-metoxi-naftalint Minami és Kijima, Chem. Pharm. Bull., 27. kötet, 1490-1494 oldal (1979) szerint alakítjuk a (III) általános képletű vegyületekké. Halogén-hangyasavészterként előnyösen klór-hangyasavetilésztert használunk és így etoxi-karbonilszármazékot állítunk elő. A reakció során használt bázist a (II) általános képletű vegyületre vonatkozttva 1:1 mólarányban alkalmazzuk. Bázisként tercier szerves aminokat, előnyösen trietilamint használunk. A reakciót célszerűen szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban végezzük. A (III) általános képletű l-hidroxi-2-alkil-5-metoxi-naftalinná történő redukálást ezután bórhidrogén-vegyülettel, például nátrium-bórhidriddel, lítium-bórhidriddel vagy demetilaminoboránnal, előnyösen nátrium-bórhidriddel végezhetjük. Az így kapott (III) általános képletű vegyületet különböző módon reagáltathatjuk tovább. Először az 1,4-naftokinon-származékot oxidáljuk, majd az 5-helyzetben lévő étercsoportot hasíthatjuk, vagy először az étercsoportot hasítjuk, majd ezután 1,4- -naftokinon-származékká oxidáljuk. A különböző reakciólehetőségeket az a) és b) eljárás foglalja magába. 4 A kálium-nitrozodiszulfonáttal végzett oxidálásnál előnyös, hogy a kálium-nitrozodiszulfonátot a (III) általános képletű oxidálandó l-hidroxi-2- -alkil-5-metoxi-naftalinnal vagy az (V) általános képletű l,5-dihidroxi-2-alkil-naftalinnal legalább 2:1 mólarányban reagáltassuk. A reakciót vizes oldatban végezhetjük és az oldat tartalmazhat még puffert, például kálium-dihidrogénfoszfátot is. Az oxigénnel végzett fotooxidációt J. Griffiths, J. C. S. Chem. Comm. 676-677. o. (1976) módszere szerint hajthatjuk végre. Az oxidálandó anyagot szerves oldószerben feloldjuk, bizonyos hullámhossznál látható fénnyel, például wolframlámpa alkalmazásával, kívánt esetten foto-szenzibilizátor jelenlétében sugározhatjuk te. A találmány szerint előnyösen metilénkék, mint szenzibilizátor jelenléiében végezzük a besugárzást. Éterhasitószerként előnyösen hidrogén-jodidot, piridin-hidrokloridot, bórtribromidot vagy alumínium-trikloridot használunk. Továbbá előnyös a (III) általános képletű l-hiidroxi-5-alkil-5-metoxinaftalin hasításakor éterhasítószerként bórtribromidot alkalmazni és a (IV) általános képletű 2-alkil-5-metoxi-l,4-naftokinom hasításakor éterhasírószerként alumínium-trikloridot használni. Ilyen -eagensek alkalmazásával az éterhasítás különösen könnyen végbemegy. Az (V) általános képletű l,5-dihidroxi-2-alkil-naftalin kálium-nitrozodiszulfonáttal végzett oxidálásakor az (I) általános képletű kívánt 2-alkil-5- -hidroxi-l,4-naftokinon mellett maximum 10% izomer 5-hidroxi-6-alkil-l,4-naftokinon is keletkezik és az (V) általános képletű l,5-dihidroxi-2-alkilnaftalin fotooxidálásakor mintegy maximum 20% fent megnevezett izomer keletkezik. Az izomereket a kívánt végterméktől kromatográfiásan választhatjuk el. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű l-hidroxi-2- -acil-5-metoxi-naftalint célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű 1-alkil-karboxi-5-metoxi-naftalint - ahol Y jelentése a fenti - foto- Fries-átrendeződésnek vetjük alá. A reakciót úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet alkoholos, például metanolos oldatban ultraibolya fénnyel sugározzuk te. A (VI) általános képletű vegyület átrendeződését továbbá bórtrifluorid alkalmazásával is végezhetjük. A fenti átrendeződésnél kiindulási anyagként használt l-alkil-karboxi-5-metoxi-naftalint a (VII) képletű l-hidroxi-5-metoxi-naftalin acilezőszerrel, például acetanhidriddel történő acilezésével állíthatjuk elő bázis, például piridin jelenlétében. A (VII) képletű vegyületet előállíthatjuk a (VIII) képletű 1,5-dihidroxi-naftalin részleges metilezésével, vagy H. Rapoport, J. Org. Chem. 44. kötet, 2153. o. (1979) módszere szerint a (IX) képletű 1,5-dimetoxi-naftalin részleges éterhasításával és nátriumhidrid és etántiol szuszpendálásával. A reakciót célszerűen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek meglepően kiváló prosztaglandin-szintetáz-gátló, valamint anti-allergiás és különösen anti-anafilaktikus tulajdonságokat mutatnak. A tulajdonságok következtében a vegyületek gyulladások kezelésére és csillapítására, valamint allergiás, különösen anafilaktikus reakciók kezelésére alkalmasak, A találmány szerint előállított 2-etil-5-hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
